Consensus meta-analysis of genome-wide association studies for Alzheimer’s disease and related dementias

Lambert, J. -C.; Ramirez, A.; Ruiz, A.; Andreassen, O.; Sims, R.; Hiltunen, M.; Ingelsson, M.; Sleegers, K.; Sanchez-Juan, P.; Ghidoni, R.; Frikke-Schmidt, R.; Van Duijn, C.; Tsolaki, M.; Kehoe, P. G.; Fernandez, M. V.; Mather, K.; Holstege, H.; Jessen, F.; Rossi, G.; Masullo, Carlo; Bossu, P.; Daniele, Antonio; Rainero, I.; Seripa, D.; Spallazzi, M.; Nacmias, B.; Wagner, M.; Borroni, B.; Tremolizzo, L.; Squassina, A.; Parnetti, L.; Solfrizzi, V.; Mecocci, P.; Arosio, B.; Galimberti, D.; Popp, J.; Grunblatt, E.; Debette, S.; Hanon, O.; Pasquier, F.; Dufouil, C.; Nicolas, G.; Deleuze, J. -F.; Boland, A.; Amouyel, P.; Nicolas, A.; Palmal, S.; Le Borgne, J.; Holmans, P.; Williams, J.; Kilander, L.; Lowenmark, M.; Giedraitis, V.; Papenberg, G.; Ullgren, A.; Thonberg, H.; Graff, C.; Biessels, G. -J.; Hulsman, M.; Papma, J.; Ramakers, I.; Seelaar, H.; Van Der Flier, W.; Pijnenburg, Y. A. L.; Thomassen, J. Q.; Luo, J.; Sandau, N.; Vyhnalek, M.; Hort, J.; Mehrabian, S.; De Mendonca, A.; Soininen, H.; Rodriguez-Rodriguez, E.; Garcia-Alberca, J. M.; Pinol-Ripoll, G.; Real, L. M.; Mir, P.; Puerta, R.; Garcia-Gonzalez, P.; Boada, M.; Alvarez, V.; Sanchez-Valle, R.; Pastor, P.; Bullido, M. J.; Perez-Tur, J.; Moreno, F.; Dols-Icardo, O.; Scarmeas, N.; Tegos, T.; Schmid, M.; Moebus, S.; Heilmann-Heimbach, S.; Wiltfang, J.; Grimmer, T.; Duzel, E.; Molina-Porcel, L.; Hausner, L.; Riedel-Heller, S.; Deckert, J.; Scherbaum, N.; Rujescu, D.; Dichgans, M.; Schneider, A.; Peters, O.; Kleineidam, L.; Dalmasso, M. C.; De Rojas, I.; Heikkinen, S.; Grenier-Boley, B.; Kucukali, F.; Parveen, K.; Muntaner, M.; Van Der Lee, S. J.; Amin, N.; Castillo Morales, A.; Bellenguez, C.; Schellenberg, G. D.; Pericak-Vance, M. A.; Mayeux, R.; Haines, J. L.; Farrer, L. A.; Wang, L. -S.; Fardo, D. W.; Byrd, G. S.; Reitz, C.; Jun, G. R.; Tosto, G.; Miyashita, A.; Bush, W. S.; Kunkle, B. W.; Zhu, X.; Yu, L.; C. -E., Yu; Younkin, S. G.; C. -K., Wu; Wright, C. B.; Woltjer, R. L.; Wisniewski, T.; Wingo, T. S.; Wilms, H.; Williamson, J.; Williams, B.; Wilhelmsen, K. C.; Wijsman, E. M.; Whitehead, P. L.; Welsh-Bohmer, K. A.; Weintraub, S.; Vonsattel, J. -P.; Vinters, H. V.; Vassar, R.; Vardarajan, B. N.; Vance, J. M.; Van Eldik, L. J.; Van Deerlin, V. M.; Tsuang, D. W.; Troncoso, J. C.; Tilson, J. L.; Tanzi, R. E.; Swerdlow, R. H.; Sultzer, D.; Strittmatter, S. M.; Stevens, A. B.; Stern, R. A.; Starks, T. D.; George-Hyslop, P. S.; Sonnen, J. A.; Smith, A. G.; Small, S.; Slifer, S. H.; Seeley, W. W.; Schneider, L. S.; Schneider, J. A.; Saykin, A. J.; Sano, M.; Sager, M. A.; Sadovnick, A. D.; Sabbagh, M.; Royall, D. R.; Rosenberg, R. N.; Rosen, H. J.; Rogaeva, E.; Rodriguear, M.; Roberson, E. D.; Ringman, J. M.; Reisch, J. S.; Reisberg, B.; Reiman, E. M.; Raskind, M.; Raj, A.; Quinn, J. F.; Quiceno, M.; Qu, L.; Potter, H.; Poon, W. W.; Polk, M.; Petrovitch, H.; Petersen, R. C.; Peskind, E.; Perez, V.; Paydarfar, D.; Pavlik, V.; Paulson, H. L.; Parisi, J. E.; Palmer, R.; Olichney, J. M.; O'Bryant, S.; Obisesan, T.; Nguyen, T.; Myers, A. J.; Mukherjee, S.; Morris, J. C.; Monuki, E. S.; Montine, T. J.; Miller, J. W.; Miller, C. A.; Miller, B. L.; Mesulam, M.; Mckee, A. C.; Mccurry, S. M.; Mccormick, W. C.; Masurkar, A.; Massman, P.; Masliah, E.; Mash, D. C.; Martiniuk, F.; Martin, E. R. R.; Marson, D. C.; Mains, D.; Lyketsos, C. G.; Lunetta, K. L.; Lopez, O. L.; Logue, M.; Lipton, R. B.; Lieberman, A. P.; Levey, A. I.; Leverenz, J. B.; Lerner, A.; Larson, E. B.; Lah, J. J.; Laferla, F. M.; Kukull, W. A.; Kramer, J. H.; Kowall, N. W.; Knebl, J.; Kikuchi, M.; Khaleeq, A.; Keene, C. D.; Kaye, J. A.; Kauwe, J. S.; Katz, M. J.; Katsumata, Y.; Kamboh, M. I.; Johnson, L.; Johnson, K.; Jin, L. -W.; Jayadev, S.; Jarvik, G. P.; Ibanez, L.; Hynan, L. S.; Hyman, B. T.; Huentelman, M. J.; Huebinger, R. M.; Honig, L. S.; Hohman, T. J.; Hernandez, M.; Henderson, V. W.; Head, E.; Hardy, J.; Harari, O.; Hamilton, R. L.; Hall, J.; Hakonarson, H.; Growdon, J. H.; Gray, N. E.; Graff-Radford, N. R.; Grabowski, T. J.; Goate, A. M.; R. C. P., Go; Gilbert, J. R.; Ghetti, B.; Geschwind, D. H.; Gearing, M.; Galasko, D. R.; Fulton-Howard, B.; Frosch, M. P.; Foroud, T. M.; Friedland, R. P.; Fernandez-Hernandez, V.; Farlow, M. R.; Fallon, K. B.; Fairchild, T. J.; Faber, K. M.; Evans, D. A.; Ertekin-Taner, N.; Dumitrescu, L. C.; Duara, R.; Doody, R. S.; Dombroski, B. A.; Dickson, D. W.; Dick, M.; Detoledo, J.; Decarli, C.; De Jager, P. L.; Davis, B.; Darby, E.; Cullum, M.; Cuccaro, M. L.; Cruchaga, C.; Crocco, E. A.; Cribbs, D. H.; Crane, P. K.; Craft, S.; Claas, S. A.; Chung, J.; Chui, H. C.; Chin, N. A.; Chesselet, M. -F.; Carrasquillo, M. M.; Carney, R. M.; Carlsson, C. M.; Carlson, C. S.; Cao, C.; Cantwell, L. B.; Cairns, N. J.; Buxbaum, J. D.; Burns, J. M.; Brewer, J.; Boxer, A.; Bowen, J. D.; Boeve, B. F.; Blacker, D.; Bird, T. D.; Bertelson, J.; Bennett, D. A.; Beekly, D.; Beecham, G. W.; Becker, J. T.; Beach, T. G.; Barral, S.; Barnes, L. L.; Barber, R. C.; Baldwin, C. T.; Auerbach, S.; Atwood, C. S.; Asthana, S.; Arnold, S. E.; Apostolova, L. G.; Allen, M.; Albin, R. L.; Albert, M. S.; Aguirre, A.; Adams, L. D.; Abner, E.; Kuzma, A. B.; Reyes-Dumeyer, D.; Valladares, O.; Iqbal, T.; Ikeuchi, T.; Zhang, X.; Song, Y. E.; Sherva, R. M.; Pillai, J.; Palmer, E. L.; Mez, J. B.; Da Fonseca, E. L.; Li, D.; Kuksa, P. P.; Leung, Y. Y.; Grunin, M. A.; Farrell, J. J.; Zhao, Y.; Wheeler, N. R.; Hamilton-Nelson, K. L.; Haut, J.; Lee, W. -P.; Zhu, C.; Bazemore, K.; Sha, J.; Kushch, N.; Qiao, Q.; Shade, L. M. P.; Benchek, P.; Rajabli, F.; Naj, A. C.; Seshadri, S.; Fornage, M.; Qiong, Y.; Ikram, M. K.; Satizabal, C.; Van Duijn, C.; Lopez, O. L.; Mosley, T. H.; Sarnowski, C.; Beiser, A. S.; Boerwinkle, E.; Wolters, F. J.; Ghanbari, M.; Sigurdsson, S.; Longstreth, W. T.; Psaty, B. M.; Ikram, M. A.; Grabe, H. J.; Bressler, J.; Launer, L.; Gudnason, V.; Zare, H.; Himali, J. J.; Gireud-Goss, M.; Bis, J. C.; Mishra, A.; Jian, X.; Sargurupremraj, M.; Yaqub, A.; Fongang, B.; Love, S.; Fox, N.; Schott, J. M.; Mead, S.; Woods, B.; Macleod, C.; Green, E.; Burholt, V.; Windle, G.; Holmes, C.; Guetta-Baranes, T.; Brookes, K.; Morgan, K.; Escott-Price, V.; Bresner, C.; Leroux, D.; Marshall, R.; Meggy, A.; Denning, N.; Mahoney, R.; Deniz-Naranjo, M. C.; Munoz-Fernandez, C.; Sanchez-Garcia, F.; Del Ser, T.; Pastor, A. B.; Rabano, A.; Calero, M.; Medina, M.; Lopez De Munain, A.; Menendez-Gonzalez, M.; Antonell, A.; Montes, A. M.; Frank-Garcia, A.; Lleo, A.; Fortea, J.; Alcolea, D.; Lage, C.; Alvarez, I.; Diez-Fairen, M.; Arias Pastor, A.; Huerto Vilas, R.; Bernal Sanchez-Arjona, M.; Buiza-Rueda, D.; Franco-Macias, E.; Garcia-Madrona, S.; Garcia-Ribas, G.; Royo, J. L.; Mendoza, S.; Pineda, J. A.; Corma-Gomez, A.; Macias, J.; Real, L. M.; Carracedo, A.; Quintela, I.; Saez, M. E.; Tarraga, L.; Alegret, M.; Rosende-Roca, M.; Ortega, G.; Sanabria, A.; Espinosa, A.; Perez-Cordon, A.; Sotolongo-Grau, O.; Valero, S.; Cano, A.; Marquie, M.; Fernandez, M. V.; Montrreal, L.; Olive, C.; Brathen, G.; Saltvedt, I.; Shadrin, A. A.; Bahrami, S.; Rongve, A.; Djurovic, S.; Aarsland, D.; Fladby, T.; Selbaek, G.; Brumpton, B.; Winsvold, B. S.; Hveem, K.; Moksnes, M. R.; Moreno, E.; Zetterberg, H.; Blennow, K.; Waern, M.; Kern, S.; Skoog, I.; Zettergren, A.; Hagg, S.; Karlsson, I. K.; Reynolds, C. A.; Pedersen, N. L.; Eyjolfsdottir, H.; Snaedal, J.; Stefansson, K.; Walters, G. B.; Stefansson, H.; Uffelmann, E.; Wightman, D. P.; Andreassen, O. A.; Posthuma, D.

doi:10.1038/s41588-026-02583-1

To better characterize the genetic architecture underlying Alzheimer’s disease (AD) and related dementias (ADRD), we performed a meta-analysis of European-ancestry genome-wide association studies in 128,681 cases or proxy cases of ADRD and 849,833 (proxy) controls. We identified 91 genetic loci associated with ADRD risk, of which 16 are new and 56 are specifically detected in clinically diagnosed AD cases. We also provide a list of 18 loci (15 new) requiring further external validation. A polygenic score combining the effects of ADRD loci other than APOE was primarily associated with AD rather than non-AD pathology. Individuals in the tenth decile of the score exhibited a twofold increased risk of presenting with Braak neurofibrillary tangles stage of >4 and moderate-to-severe neuritic amyloid plaque pathology at death compared to individuals in the median score group. In conclusion, our study validated a large number of loci associated with the risk of clinically diagnosed AD, while further investigations are required to confirm the impact of the other loci on AD clinical diagnosis and of each locus on AD pathology.

Lambert, J. -., Ramirez, A., Ruiz, A., Andreassen, O., Sims, R., Hiltunen, M., Ingelsson, M., Sleegers, K., Sanchez-Juan, P., Ghidoni, R., Frikke-Schmidt, R., Van Duijn, C., Tsolaki, M., Kehoe, P. G., Fernandez, M. V., Mather, K., Holstege, H., Jessen, F., Rossi, G., Masullo, C., Bossu, P., Daniele, A., Rainero, I., Seripa, D., Spallazzi, M., Nacmias, B., Wagner, M., Borroni, B., Tremolizzo, L., Squassina, A., Parnetti, L., Solfrizzi, V., Mecocci, P., Arosio, B., Galimberti, D., Popp, J., Grunblatt, E., Debette, S., Hanon, O., Pasquier, F., Dufouil, C., Nicolas, G., Deleuze, J. -., Boland, A., Amouyel, P., Nicolas, A., Palmal, S., Le Borgne, J., Holmans, P., Williams, J., Kilander, L., Lowenmark, M., Giedraitis, V., Papenberg, G., Ullgren, A., Thonberg, H., Graff, C., Biessels, G. -., Hulsman, M., Papma, J., Ramakers, I., Seelaar, H., Van Der Flier, W., Pijnenburg, Y. A. L., Thomassen, J. Q., Luo, J., Sandau, N., Vyhnalek, M., Hort, J., Mehrabian, S., De Mendonca, A., Soininen, H., Rodriguez-Rodriguez, E., Garcia-Alberca, J. M., Pinol-Ripoll, G., Real, L. M., Mir, P., Puerta, R., Garcia-Gonzalez, P., Boada, M., Alvarez, V., Sanchez-Valle, R., Pastor, P., Bullido, M. J., Perez-Tur, J., Moreno, F., Dols-Icardo, O., Scarmeas, N., Tegos, T., Schmid, M., Moebus, S., Heilmann-Heimbach, S., Wiltfang, J., Grimmer, T., Duzel, E., Molina-Porcel, L., Hausner, L., Riedel-Heller, S., Deckert, J., Scherbaum, N., Rujescu, D., Dichgans, M., Schneider, A., Peters, O., Kleineidam, L., Dalmasso, M. C., De Rojas, I., Heikkinen, S., Grenier-Boley, B., Kucukali, F., Parveen, K., Muntaner, M., Van Der Lee, S. J., Amin, N., Castillo Morales, A., Bellenguez, C., Schellenberg, G. D., Pericak-Vance, M. A., Mayeux, R., Haines, J. L., Farrer, L. A., Wang, L. -., Fardo, D. W., Byrd, G. S., Reitz, C., Jun, G. R., Tosto, G., Miyashita, A., Bush, W. S., Kunkle, B. W., Zhu, X., Yu, L., Yu, C. -., Younkin, S. G., Wu, C. -., Wright, C. B., Woltjer, R. L., Wisniewski, T., Wingo, T. S., Wilms, H., Williamson, J., Williams, B., Wilhelmsen, K. C., Wijsman, E. M., Whitehead, P. L., Welsh-Bohmer, K. A., Weintraub, S., Vonsattel, J. -., Vinters, H. V., Vassar, R., Vardarajan, B. N., Vance, J. M., Van Eldik, L. J., Van Deerlin, V. M., Tsuang, D. W., Troncoso, J. C., Tilson, J. L., Tanzi, R. E., Swerdlow, R. H., Sultzer, D., Strittmatter, S. M., Stevens, A. B., Stern, R. A., Starks, T. D., George-Hyslop, P. S., Sonnen, J. A., Smith, A. G., Small, S., Slifer, S. H., Seeley, W. W., Schneider, L. S., Schneider, J. A., Saykin, A. J., Sano, M., Sager, M. A., Sadovnick, A. D., Sabbagh, M., Royall, D. R., Rosenberg, R. N., Rosen, H. J., Rogaeva, E., Rodriguear, M., Roberson, E. D., Ringman, J. M., Reisch, J. S., Reisberg, B., Reiman, E. M., Raskind, M., Raj, A., Quinn, J. F., Quiceno, M., Qu, L., Potter, H., Poon, W. W., Polk, M., Petrovitch, H., Petersen, R. C., Peskind, E., Perez, V., Paydarfar, D., Pavlik, V., Paulson, H. L., Parisi, J. E., Palmer, R., Olichney, J. M., O'Bryant, S., Obisesan, T., Nguyen, T., Myers, A. J., Mukherjee, S., Morris, J. C., Monuki, E. S., Montine, T. J., Miller, J. W., Miller, C. A., Miller, B. L., Mesulam, M., Mckee, A. C., Mccurry, S. M., Mccormick, W. C., Masurkar, A., Massman, P., Masliah, E., Mash, D. C., Martiniuk, F., Martin, E. R. R., Marson, D. C., Mains, D., Lyketsos, C. G., Lunetta, K. L., Lopez, O. L., Logue, M., Lipton, R. B., Lieberman, A. P., Levey, A. I., Leverenz, J. B., Lerner, A., Larson, E. B., Lah, J. J., Laferla, F. M., Kukull, W. A., Kramer, J. H., Kowall, N. W., Knebl, J., Kikuchi, M., Khaleeq, A., Keene, C. D., Kaye, J. A., Kauwe, J. S., Katz, M. J., Katsumata, Y., Kamboh, M. I., Johnson, L., Johnson, K., Jin, L. -., Jayadev, S., Jarvik, G. P., Ibanez, L., Hynan, L. S., Hyman, B. T., Huentelman, M. J., Huebinger, R. M., Honig, L. S., Hohman, T. J., Hernandez, M., Henderson, V. W., Head, E., Hardy, J., Harari, O., Hamilton, R. L., Hall, J., Hakonarson, H., Growdon, J. H., Gray, N. E., Graff-Radford, N. R., Grabowski, T. J., Goate, A. M., Go, R. C. P., Gilbert, J. R., Ghetti, B., Geschwind, D. H., Gearing, M., Galasko, D. R., Fulton-Howard, B., Frosch, M. P., Foroud, T. M., Friedland, R. P., Fernandez-Hernandez, V., Farlow, M. R., Fallon, K. B., Fairchild, T. J., Faber, K. M., Evans, D. A., Ertekin-Taner, N., Dumitrescu, L. C., Duara, R., Doody, R. S., Dombroski, B. A., Dickson, D. W., Dick, M., Detoledo, J., Decarli, C., De Jager, P. L., Davis, B., Darby, E., Cullum, M., Cuccaro, M. L., Cruchaga, C., Crocco, E. A., Cribbs, D. H., Crane, P. K., Craft, S., Claas, S. A., Chung, J., Chui, H. C., Chin, N. A., Chesselet, M. -., Carrasquillo, M. M., Carney, R. M., Carlsson, C. M., Carlson, C. S., Cao, C., Cantwell, L. B., Cairns, N. J., Buxbaum, J. D., Burns, J. M., Brewer, J., Boxer, A., Bowen, J. D., Boeve, B. F., Blacker, D., Bird, T. D., Bertelson, J., Bennett, D. A., Beekly, D., Beecham, G. W., Becker, J. T., Beach, T. G., Barral, S., Barnes, L. L., Barber, R. C., Baldwin, C. T., Auerbach, S., Atwood, C. S., Asthana, S., Arnold, S. E., Apostolova, L. G., Allen, M., Albin, R. L., Albert, M. S., Aguirre, A., Adams, L. D., Abner, E., Kuzma, A. B., Reyes-Dumeyer, D., Valladares, O., Iqbal, T., Ikeuchi, T., Zhang, X., Song, Y. E., Sherva, R. M., Pillai, J., Palmer, E. L., Mez, J. B., Da Fonseca, E. L., Li, D., Kuksa, P. P., Leung, Y. Y., Grunin, M. A., Farrell, J. J., Zhao, Y., Wheeler, N. R., Hamilton-Nelson, K. L., Haut, J., Lee, W. -., Zhu, C., Bazemore, K., Sha, J., Kushch, N., Qiao, Q., Shade, L. M. P., Benchek, P., Rajabli, F., Naj, A. C., Seshadri, S., Fornage, M., Qiong, Y., Ikram, M. K., Satizabal, C., Van Duijn, C., Lopez, O. L., Mosley, T. H., Sarnowski, C., Beiser, A. S., Boerwinkle, E., Wolters, F. J., Ghanbari, M., Sigurdsson, S., Longstreth, W. T., Psaty, B. M., Ikram, M. A., Grabe, H. J., Bressler, J., Launer, L., Gudnason, V., Zare, H., Himali, J. J., Gireud-Goss, M., Bis, J. C., Mishra, A., Jian, X., Sargurupremraj, M., Yaqub, A., Fongang, B., Love, S., Fox, N., Schott, J. M., Mead, S., Woods, B., Macleod, C., Green, E., Burholt, V., Windle, G., Holmes, C., Guetta-Baranes, T., Brookes, K., Morgan, K., Escott-Price, V., Bresner, C., Leroux, D., Marshall, R., Meggy, A., Denning, N., Mahoney, R., Deniz-Naranjo, M. C., Munoz-Fernandez, C., Sanchez-Garcia, F., Del Ser, T., Pastor, A. B., Rabano, A., Calero, M., Medina, M., Lopez De Munain, A., Menendez-Gonzalez, M., Antonell, A., Montes, A. M., Frank-Garcia, A., Lleo, A., Fortea, J., Alcolea, D., Lage, C., Alvarez, I., Diez-Fairen, M., Arias Pastor, A., Huerto Vilas, R., Bernal Sanchez-Arjona, M., Buiza-Rueda, D., Franco-Macias, E., Garcia-Madrona, S., Garcia-Ribas, G., Royo, J. L., Mendoza, S., Pineda, J. A., Corma-Gomez, A., Macias, J., Real, L. M., Carracedo, A., Quintela, I., Saez, M. E., Tarraga, L., Alegret, M., Rosende-Roca, M., Ortega, G., Sanabria, A., Espinosa, A., Perez-Cordon, A., Sotolongo-Grau, O., Valero, S., Cano, A., Marquie, M., Fernandez, M. V., Montrreal, L., Olive, C., Brathen, G., Saltvedt, I., Shadrin, A. A., Bahrami, S., Rongve, A., Djurovic, S., Aarsland, D., Fladby, T., Selbaek, G., Brumpton, B., Winsvold, B. S., Hveem, K., Moksnes, M. R., Moreno, E., Zetterberg, H., Blennow, K., Waern, M., Kern, S., Skoog, I., Zettergren, A., Hagg, S., Karlsson, I. K., Reynolds, C. A., Pedersen, N. L., Eyjolfsdottir, H., Snaedal, J., Stefansson, K., Walters, G. B., Stefansson, H., Uffelmann, E., Wightman, D. P., Andreassen, O. A., Posthuma, D., Consensus meta-analysis of genome-wide association studies for Alzheimer’s disease and related dementias, <<NATURE GENETICS>>, 2026; 58 (6): 1214-1225. [doi:10.1038/s41588-026-02583-1] [https://hdl.handle.net/10807/343680]