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The polymorphism L412F in TLR3 has been associated with several infectious diseases. However, the mechanism underlying this association is still unexplored. Here, we show that the L412F polymorphism in TLR3 is a marker of severity in COVID-19. This association increases in the sub-cohort of males. Impaired macroautophagy/autophagy and reduced TNF/TNFα production was demonstrated in HEK293 cells transfected with TLR3L412F-encoding plasmid and stimulated with specific agonist poly(I:C). A statistically significant reduced survival at 28 days was shown in L412F COVID-19 patients treated with the autophagy-inhibitor hydroxychloroquine (p = 0.038). An increased frequency of autoimmune disorders such as co-morbidity was found in L412F COVID-19 males with specific class II HLA haplotypes prone to autoantigen presentation. Our analyses indicate that L412F polymorphism makes males at risk of severe COVID-19 and provides a rationale for reinterpreting clinical trials considering autophagy pathways. Abbreviations: AP: autophagosome; AUC: area under the curve; BafA1: bafilomycin A1; COVID-19: coronavirus disease-2019; HCQ: hydroxychloroquine; RAP: rapamycin; ROC: receiver operating characteristic; SARS-CoV-2: severe acute respiratory syndrome coronavirus 2; TLR: toll like receptor; TNF/TNF-α: tumor necrosis factor.
Croci, S., Venneri, M. A., Mantovani, S., Fallerini, C., Benetti, E., Picchiotti, N., Campolo, F., Imperatore, F., Palmieri, M., Daga, S., Gabbi, C., Montagnani, F., Beligni, G., Farias, T. D. J., Carriero, M. L., Di Sarno, L., Alaverdian, D., Aslaksen, S., Cubellis, M. V., Spiga, O., Baldassarri, M., Fava, F., Norman, P. J., Frullanti, E., Isidori, A. M., Amoroso, A., Mari, F., Furini, S., Mondelli, M. U., Chiariello, M., Renieri, A., Meloni, I., Bruttini, M., Tita, R., Amitrano, S., Pinto, A. M., Mencarelli, M., Rizzo, C. L., Perticaroli, V., Fabbiani, M., Rossetti, B., Zanelli, G., Bargagli, E., Bergantini, L., D'Alessandro, M., Cameli, P., Bennett, D., Anedda, F., Marcantonio, S., Scolletta, S., Franchi, F., Mazzei, M. A., Guerrini, S., Conticini, E., Cantarini, L., Frediani, B., Tacconi, D., Spertilli, C., Feri, M., Donati, A., Scala, R., Guidelli, L., Spargi, G., Corridi, M., Nencioni, C., Croci, L., Caldarelli, G. P., Spagnesi, M., Piacentini, P., Bandini, M., Desanctis, E., Cappelli, S., Canaccini, A., Verzuri, A., Anemoli, V., Ognibene, A., Pancrazi, A., Lorubbio, M., Vaghi, M., Monforte, A. D., Merlini, E., Miraglia, F. G., Bruno, R., Vecchia, M., Ludovisi, S., Girardis, M., Venturelli, S., Sita, M., Cossarizza, A., Antinori, A., Vergori, A., Emiliozzi, A., Rusconi, S., Siano, M., Gabrieli, A., Riva, A., Francisci, D., Schiaroli, E., Paciosi, F., Scotton, P. G., Andretta, F., Panese, S., Scaggiante, R., Gatti, F., Parisi, S. G., Antoni, M. D., Zanella, I., Della Monica, M., Piscopo, C., Capasso, M., Russo, R., Andolfo, I., Iolascon, A., Fiorentino, G., Carella, M., Castori, M., Aucella, F., Raggi, P., Marciano, C., Perna, R., Bassetti, M., Di Biagio, A., Sanguinetti, M., Masucci, L., Valente, S., Mandala, M., Giorli, A., Salerni, L., Zucchi, P., Parravicini, P., Menatti, E., Baratti, S., Trotta, T., Giannattasio, F., Coiro, G., Lena, F., Coviello, D. A., Mussini, C., Bosio, G., Martinelli, E., Mancarella, S., Tavecchia, L., Belli, M. A., Crotti, L., Parati, G., Gori, M., Sanarico, M., Ceri, S., Pinoli, P., Raimondi, F., Biscarini, F., Stella, A., Rizzi, M., Maggiolo, F., Ripamonti, D., Suardi, C., Bachetti, T., La Rovere, M. T., Sarzi-Braga, S., Bussotti, M., Capitani, K., Zguro, K., Dei, S., Ravaglia, S., Artuso, R., Perrella, A., Bianchi, F., Merla, G., Squeo, G. M., Tumbarello, M., Rancan, I., Romani, D., Pisani, M., Busani, S., Tommasi, A., Castelli, F., Quiros-Roldan, E., Guarnaccia, A., De Vivo, O., Doddato, G., Giliberti, A., Ariani, F., Lacerenza, G., Andreucci, E., Gori, G. C., Pagliazzi, A., Fiorentini, E., Bergomi, P., Catena, E., Colombo, R., Luchi, S., Morelli, G., Petrocelli, P., Iacopini, S., Modica, S., Baroni, S., Segala, F. V., Menichetti, F., Falcone, M., Tiseo, G., Barbieri, C., Matucci, T., Grassi, D., Ferri, C., Marinangeli, F., Brancati, F., Vincenti, A., Borgo, V., Stefania, L., Lenzi, M., Di Pietro, M. L., Vichi, F., Romanin, B., Attala, L., Costa, C., Gabbuti, A., Roberto, M., Zuccon, U., Vietri, L., Casprini, P., Maffezzoni, M., Colaneri, M., The polymorphism L412F in TLR3 inhibits autophagy and is a marker of severe COVID-19 in males, <<AUTOPHAGY>>, 2022; 18 (7): 1662-1672. [doi:10.1080/15548627.2021.1995152] [https://hdl.handle.net/10807/341052]
The polymorphism L412F in TLR3 inhibits autophagy and is a marker of severe COVID-19 in males
Croci S.;Venneri M. A.;Mantovani S.;Fallerini C.;Benetti E.;Picchiotti N.;Campolo, Federica;Imperatore F.;Palmieri M.;Daga S.;Gabbi, Chiara;Montagnani F.;Beligni G.;Farias T. D. J.;Carriero M. L.;Di Sarno, Lorenzo;Alaverdian D.;Aslaksen S.;Cubellis M. V.;Spiga O.;Baldassarri M.;Fava F.;Norman P. J.;Frullanti E.;Isidori A. M.;Amoroso, Alessandra;Mari F.;Furini S.;Mondelli M. U.;Chiariello M.;Renieri A.;Meloni I.;Bruttini M.;Tita R.;Amitrano S.;Pinto A. M.;Mencarelli, Marta;Rizzo C. L.;Perticaroli V.;Fabbiani M.;Rossetti, Barbara;Zanelli G.;Bargagli E.;Bergantini L.;D'Alessandro, Michele;Cameli P.;Bennett D.;Anedda F.;Marcantonio S.;Scolletta S.;Franchi, Francesca;Mazzei M. A.;Guerrini, Simone;Conticini E.;Cantarini, Luca;Frediani B.;Tacconi D.;Spertilli C.;Feri M.;Donati, Andrea;Scala R.;Guidelli L.;Spargi G.;Corridi M.;Nencioni C.;Croci L.;Caldarelli G. P.;Spagnesi M.;Piacentini P.;Bandini M.;Desanctis E.;Cappelli S.;Canaccini A.;Verzuri A.;Anemoli V.;Ognibene A.;Pancrazi A.;Lorubbio M.;Vaghi M.;Monforte A. D.;Merlini E.;Miraglia F. G.;Bruno R.;Vecchia M.;Ludovisi S.;Girardis M.;Venturelli S.;Sita M.;Cossarizza A.;Antinori, Armando;Vergori A.;Emiliozzi A.;Rusconi S.;Siano M.;Gabrieli A.;Riva A.;Francisci D.;Schiaroli E.;Paciosi F.;Scotton P. G.;Andretta F.;Panese S.;Scaggiante R.;Gatti F.;Parisi S. G.;Antoni M. D.;Zanella I.;Della Monica M.;Piscopo C.;Capasso, Monica;Russo R.;Andolfo I.;Iolascon A.;Fiorentino, Giuseppe;Carella M.;Castori M.;Aucella F.;Raggi P.;Marciano C.;Perna, Raffaella;Bassetti M.;Di Biagio, Anna;Sanguinetti, Maurizio;Masucci, Luca;Valente S.;Mandala M.;Giorli A.;Salerni L.;Zucchi P.;Parravicini P.;Menatti E.;Baratti S.;Trotta T.;Giannattasio F.;Coiro G.;Lena, Francesco;Coviello D. A.;Mussini C.;Bosio, Giacomo;Martinelli E.;Mancarella S.;Tavecchia L.;Belli M. A.;Crotti L.;Parati G.;Gori M.;Sanarico M.;Ceri S.;Pinoli P.;Raimondi F.;Biscarini F.;Stella A.;Rizzi M.;Maggiolo F.;Ripamonti D.;Suardi C.;Bachetti T.;La Rovere M. T.;Sarzi-Braga S.;Bussotti M.;Capitani K.;Zguro K.;Dei S.;Ravaglia S.;Artuso R.;Perrella A.;Bianchi F.;Merla G.;Squeo G. M.;Tumbarello, Mario;Rancan I.;Romani D.;Pisani M.;Busani S.;Tommasi A.;Castelli F.;Quiros-Roldan E.;Guarnaccia A.;De Vivo O.;Doddato G.;Giliberti A.;Ariani F.;Lacerenza, Giorgia;Andreucci E.;Gori, Giovanni Cristiano;Pagliazzi A.;Fiorentini E.;Bergomi P.;Catena E.;Colombo R.;Luchi S.;Morelli G.;Petrocelli, Paolo;Iacopini S.;Modica S.;Baroni S.;Segala F. V.;Menichetti F.;Falcone M.;Tiseo G.;Barbieri C.;Matucci T.;Grassi D.;Ferri, Carlo;Marinangeli F.;Brancati F.;Vincenti A.;Borgo V.;Stefania L.;Lenzi M.;Di Pietro, Maria Luisa;Vichi F.;Romanin B.;Attala L.;Costa C.;Gabbuti A.;Roberto M.;Zuccon U.;Vietri L.;Casprini P.;Maffezzoni M.;Colaneri M.
2022
Abstract
The polymorphism L412F in TLR3 has been associated with several infectious diseases. However, the mechanism underlying this association is still unexplored. Here, we show that the L412F polymorphism in TLR3 is a marker of severity in COVID-19. This association increases in the sub-cohort of males. Impaired macroautophagy/autophagy and reduced TNF/TNFα production was demonstrated in HEK293 cells transfected with TLR3L412F-encoding plasmid and stimulated with specific agonist poly(I:C). A statistically significant reduced survival at 28 days was shown in L412F COVID-19 patients treated with the autophagy-inhibitor hydroxychloroquine (p = 0.038). An increased frequency of autoimmune disorders such as co-morbidity was found in L412F COVID-19 males with specific class II HLA haplotypes prone to autoantigen presentation. Our analyses indicate that L412F polymorphism makes males at risk of severe COVID-19 and provides a rationale for reinterpreting clinical trials considering autophagy pathways. Abbreviations: AP: autophagosome; AUC: area under the curve; BafA1: bafilomycin A1; COVID-19: coronavirus disease-2019; HCQ: hydroxychloroquine; RAP: rapamycin; ROC: receiver operating characteristic; SARS-CoV-2: severe acute respiratory syndrome coronavirus 2; TLR: toll like receptor; TNF/TNF-α: tumor necrosis factor.
Croci, S., Venneri, M. A., Mantovani, S., Fallerini, C., Benetti, E., Picchiotti, N., Campolo, F., Imperatore, F., Palmieri, M., Daga, S., Gabbi, C., Montagnani, F., Beligni, G., Farias, T. D. J., Carriero, M. L., Di Sarno, L., Alaverdian, D., Aslaksen, S., Cubellis, M. V., Spiga, O., Baldassarri, M., Fava, F., Norman, P. J., Frullanti, E., Isidori, A. M., Amoroso, A., Mari, F., Furini, S., Mondelli, M. U., Chiariello, M., Renieri, A., Meloni, I., Bruttini, M., Tita, R., Amitrano, S., Pinto, A. M., Mencarelli, M., Rizzo, C. L., Perticaroli, V., Fabbiani, M., Rossetti, B., Zanelli, G., Bargagli, E., Bergantini, L., D'Alessandro, M., Cameli, P., Bennett, D., Anedda, F., Marcantonio, S., Scolletta, S., Franchi, F., Mazzei, M. A., Guerrini, S., Conticini, E., Cantarini, L., Frediani, B., Tacconi, D., Spertilli, C., Feri, M., Donati, A., Scala, R., Guidelli, L., Spargi, G., Corridi, M., Nencioni, C., Croci, L., Caldarelli, G. P., Spagnesi, M., Piacentini, P., Bandini, M., Desanctis, E., Cappelli, S., Canaccini, A., Verzuri, A., Anemoli, V., Ognibene, A., Pancrazi, A., Lorubbio, M., Vaghi, M., Monforte, A. D., Merlini, E., Miraglia, F. G., Bruno, R., Vecchia, M., Ludovisi, S., Girardis, M., Venturelli, S., Sita, M., Cossarizza, A., Antinori, A., Vergori, A., Emiliozzi, A., Rusconi, S., Siano, M., Gabrieli, A., Riva, A., Francisci, D., Schiaroli, E., Paciosi, F., Scotton, P. G., Andretta, F., Panese, S., Scaggiante, R., Gatti, F., Parisi, S. G., Antoni, M. D., Zanella, I., Della Monica, M., Piscopo, C., Capasso, M., Russo, R., Andolfo, I., Iolascon, A., Fiorentino, G., Carella, M., Castori, M., Aucella, F., Raggi, P., Marciano, C., Perna, R., Bassetti, M., Di Biagio, A., Sanguinetti, M., Masucci, L., Valente, S., Mandala, M., Giorli, A., Salerni, L., Zucchi, P., Parravicini, P., Menatti, E., Baratti, S., Trotta, T., Giannattasio, F., Coiro, G., Lena, F., Coviello, D. A., Mussini, C., Bosio, G., Martinelli, E., Mancarella, S., Tavecchia, L., Belli, M. A., Crotti, L., Parati, G., Gori, M., Sanarico, M., Ceri, S., Pinoli, P., Raimondi, F., Biscarini, F., Stella, A., Rizzi, M., Maggiolo, F., Ripamonti, D., Suardi, C., Bachetti, T., La Rovere, M. T., Sarzi-Braga, S., Bussotti, M., Capitani, K., Zguro, K., Dei, S., Ravaglia, S., Artuso, R., Perrella, A., Bianchi, F., Merla, G., Squeo, G. M., Tumbarello, M., Rancan, I., Romani, D., Pisani, M., Busani, S., Tommasi, A., Castelli, F., Quiros-Roldan, E., Guarnaccia, A., De Vivo, O., Doddato, G., Giliberti, A., Ariani, F., Lacerenza, G., Andreucci, E., Gori, G. C., Pagliazzi, A., Fiorentini, E., Bergomi, P., Catena, E., Colombo, R., Luchi, S., Morelli, G., Petrocelli, P., Iacopini, S., Modica, S., Baroni, S., Segala, F. V., Menichetti, F., Falcone, M., Tiseo, G., Barbieri, C., Matucci, T., Grassi, D., Ferri, C., Marinangeli, F., Brancati, F., Vincenti, A., Borgo, V., Stefania, L., Lenzi, M., Di Pietro, M. L., Vichi, F., Romanin, B., Attala, L., Costa, C., Gabbuti, A., Roberto, M., Zuccon, U., Vietri, L., Casprini, P., Maffezzoni, M., Colaneri, M., The polymorphism L412F in TLR3 inhibits autophagy and is a marker of severe COVID-19 in males, <<AUTOPHAGY>>, 2022; 18 (7): 1662-1672. [doi:10.1080/15548627.2021.1995152] [https://hdl.handle.net/10807/341052]
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simulazione ASN
Il report seguente simula gli indicatori relativi alla propria produzione scientifica in relazione alle soglie ASN 2023-2025 del proprio SC/SSD. Si ricorda che il superamento dei valori soglia (almeno 2 su 3) è requisito necessario ma non sufficiente al conseguimento dell'abilitazione. La simulazione si basa sui dati IRIS e sugli indicatori bibliometrici alla data indicata e non tiene conto di eventuali periodi di congedo obbligatorio, che in sede di domanda ASN danno diritto a incrementi percentuali dei valori. La simulazione può differire dall'esito di un’eventuale domanda ASN sia per errori di catalogazione e/o dati mancanti in IRIS, sia per la variabilità dei dati bibliometrici nel tempo. Si consideri che Anvur calcola i valori degli indicatori all'ultima data utile per la presentazione delle domande.
La presente simulazione è stata realizzata sulla base delle specifiche raccolte sul tavolo ER del Focus Group IRIS coordinato dall’Università di Modena e Reggio Emilia e delle regole riportate nel DM 589/2018 e allegata Tabella A. Cineca, l’Università di Modena e Reggio Emilia e il Focus Group IRIS non si assumono alcuna responsabilità in merito all’uso che il diretto interessato o terzi faranno della simulazione. Si specifica inoltre che la simulazione contiene calcoli effettuati con dati e algoritmi di pubblico dominio e deve quindi essere considerata come un mero ausilio al calcolo svolgibile manualmente o con strumenti equivalenti.
