X Chromosome Contribution to the Genetic Architecture of Primary Biliary Cholangitis

Asselta, R.; Paraboschi, E. M.; Gerussi, A.; Cordell, H. J.; Mells, G. F.; Sandford, R. N.; Jones, D. E.; Nakamura, M.; Ueno, K.; Hitomi, Y.; Kawashima, M.; Nishida, N.; Tokunaga, K.; Nagasaki, M.; Tanaka, A.; Tang, R.; Li, Z.; Shi, Y.; Liu, X.; Xiong, M.; Hirschfield, G.; Siminovitch, K. A.; Walker, E.; Xie, G.; Mason, A.; Myers, R.; Peltekian, K.; Ghent, C.; Atkinson, E.; Juran, B.; Lazaridis, K.; Lu, Y.; Gu, X.; Jing, K.; Amos, C.; Affronti, A.; Brunetto, M.; Coco, B.; Spinzi, G.; Elia, G.; Ferrari, C.; Lleo, A.; Muratori, L.; Muratori, P.; Portincasa, P.; Colli, A.; Bruno, S.; Colloredo, G.; Azzaroli, F.; Andreone, P.; Bragazzi, M.; Alvaro, D.; Cardinale, V.; Cazzagon, N.; Rigamonti, C.; Floreani, A.; Rosina, F.; Ciaccio, A.; Cristoferi, L.; D'Amato, D.; Malinverno, F.; Mancuso, C.; Massironi, S.; Milani, C.; O'Donnell, S. E.; Ronca, V.; Barisani, D.; Lampertico, P.; Donato, Federica; Fagiuoli, Stefano; Almasio, P. L.; Giannini, E.; Cursaro, C.; Colombo, M.; Valenti, L.; Miele, Luca; Andriulli, A.; Niro, G. A.; Grattagliano, I.; Morini, L.; Casella, G.; Vinci, Maria Rosaria; Battezzati, P. M.; Crosignani, A.; Zuin, M.; Mattalia, A.; Calvaruso, V.; Colombo, S.; Benedetti, A.; Marzioni, M.; Galli, A.; Marra, F.; Tarocchi, M.; Picciotto, A.; Morisco, F.; Fabris, L.; Croce, L. S.; Tiribelli, C.; Toniutto, P.; Strazzabosco, M.; Ch'Ng, C. L.; Rahman, M.; Yapp, T.; Sturgess, R.; Healey, C.; Czajkowski, M.; Gunasekera, A.; Gyawali, P.; Premchand, P.; Kapur, K.; Marley, R.; Foster, G.; Watson, A.; Dias, A.; Subhani, J.; Harvey, R.; Mccorry, R.; Ramanaden, D.; Gasem, J.; Evans, R.; Mathialahan, T.; Shorrock, C.; Lipscomb, G.; Southern, P.; Tibble, J.; Gorard, D.; Palegwala, A.; Jones, S.; Dawwas, M.; Alexander, G.; Dolwani, S.; Prince, M.; Foxton, M.; Elphick, D.; Mitchison, H.; Gooding, I.; Karmo, M.; Saksena, S.; Mendall, M.; Patel, M.; Ede, R.; Austin, A.; Sayer, J.; Hankey, L.; Hovell, C.; Fisher, N.; Carter, M.; Koss, K.; Piotrowicz, A.; Grimley, C.; Neal, D.; Lim, G.; Levi, S.; Ala, A.; Broad, A.; Saeed, A.; Wood, G.; Brown, J.; Wilkinson, M.; Gordon, H.; Ramage, J.; Ridpath, J.; Ngatchu, T.; Grover, B.; Shaukat, S.; Shidrawi, R.; Abouda, G.; Ali, F.; Rees, I.; Salam, I.; Narain, M.; Brown, A.; Taylor-Robinson, S.; Williams, S.; Grellier, L.; Banim, P.; Das, D.; Chilton, A.; Heneghan, M.; Curtis, H.; Gess, M.; Drake, I.; Aldersley, M.; Davies, M.; Jones, R.; Mcnair, A.; Srirajaskanthan, R.; Pitcher, M.; Sen, S.; Bird, G.; Barnardo, A.; Kitchen, P.; Yoong, K.; Chirag, O.; Sivaramakrishnan, N.; Macfaul, G.; Jones, D.; Shah, A.; Evans, C.; Saha, S.; Pollock, K.; Bramley, P.; Mukhopadhya, A.; Fraser, A.; Mills, P.; Shallcross, C.; Campbell, S.; Bathgate, A.; Shepherd, A.; Dillon, J.; Rushbrook, S.; Przemioslo, R.; Macdonald, C.; Metcalf, J.; Shmueli, U.; Davis, A.; Naqvi, A.; Lee, T.; Ryder, S. D.; Collier, J.; Klass, H.; Ninkovic, M.; Cramp, M.; Sharer, N.; Aspinall, R.; Goggin, P.; Ghosh, D.; Douds, A.; Hoeroldt, B.; Booth, J.; Williams, E.; Hussaini, H.; Stableforth, W.; Ayres, R.; Thorburn, D.; Marshall, E.; Burroughs, A.; Mann, S.; Lombard, M.; Richardson, P.; Patanwala, I.; Maltby, J.; Brookes, M.; Mathew, R.; Vyas, S.; Singhal, S.; Gleeson, D.; Misra, S.; Butterworth, J.; George, K.; Harding, T.; Douglass, A.; Panter, S.; Shearman, J.; Bray, G.; Butcher, G.; Forton, D.; Mclindon, J.; Cowan, M.; Whatley, G.; Mandal, A.; Gupta, H.; Sanghi, P.; Jain, S.; Pereira, S.; Prasad, G.; Watts, G.; Wright, M.; Neuberger, J.; Gordon, F.; Unitt, E.; Grant, A.; Delahooke, T.; Higham, A.; Brind, A.; Cox, M.; Ramakrishnan, S.; King, A.; Collins, C.; Whalley, S.; Li, A.; Fraser, J.; Bell, A.; Wong, V. S.; Singhal, A.; Gee, I.; Ang, Y.; Ransford, R.; Gotto, J.; Millson, C.; Bowles, J.; Thomas, C.; Harrison, M.; Galaska, R.; Kendall, J.; Whiteman, J.; Lawlor, C.; Gray, C.; Elliott, K.; Mulvaney-Jones, C.; Hobson, L.; Van Duyvenvoorde, G.; Loftus, A.; Seward, K.; Penn, R.; Maiden, J.; Damant, R.; Hails, J.; Cloudsdale, R.; Silvestre, V.; Glenn, S.; Dungca, E.; Wheatley, N.; Doyle, H.; Kent, M.; Hamilton, C.; Braim, D.; Wooldridge, H.; Abrahams, R.; Paton, A.; Lancaster, N.; Gibbins, A.; Hogben, K.; Desousa, P.; Muscariu, F.; Musselwhite, J.; Mckay, A.; Tan, L.; Foale, C.; Brighton, J.; Flahive, K.; Nambela, E.; Townshend, P.; Ford, C.; Holder, S.; Palmer, C.; Featherstone, J.; Nasseri, M.; Sadeghian, J.; Williams, B.; Thomas, C.; Rolls, S. -A.; Hynes, A.; Duggan, C.; Jones, S.; Crossey, M.; Stansfield, G.; Macnicol, C.; Wilkins, J.; Wilhelmsen, E.; Raymode, P.; Lee, H. -J.; Durant, E.; Bishop, R.; Ncube, N.; Tripoli, S.; Casey, R.; Cowley, C.; Miller, R.; Houghton, K.; Ducker, S.; Wright, F.; Bird, B.; Baxter, G.; Keggans, J.; Hughes, M.; Grieve, E.; Young, K.; Williams, D.; Ocker, K.; Hines, F.; Martin, K.; Innes, C.; Valliani, T.; Fairlamb, H.; Thornthwaite, S.; Eastick, A.; Tanqueray, E.; Morrison, J.; Holbrook, B.; Browning, J.; Walker, K.; Congreave, S.; Verheyden, J.; Slininger, S.; Stafford, L.; O'Donnell, D.; Ainsworth, M.; Lord, S.; Kent, L.; March, L.; Dickson, C.; Simpson, D.; Longhurst, B.; Hayes, M.; Shpuza, E.; White, N.; Besley, S.; Pearson, S.; Wright, A.; Jones, L.; Gunter, E.; Dewhurst, H.; Fouracres, A.; Farrington, L.; Graves, L.; Marriott, S.; Leoni, M.; Tyrer, D.; Martin, K.; Dali-kemmery, L.; Lambourne, V.; Green, M.; Sirdefield, D.; Amor, K.; Colley, J.; Shinder, B.; Jones, J.; Mills, M.; Carnahan, M.; Taylor, N.; Boulton, K.; Tregonning, J.; Brown, C.; Clifford, G.; Archer, E.; Hamilton, M.; Curtis, J.; Shewan, T.; Walsh, S.; Warner, K.; Netherton, K.; Mupudzi, M.; Gunson, B.; Gitahi, J.; Gocher, D.; Batham, S.; Pateman, H.; Desmennu, S.; Conder, J.; Clement, D.; Gallagher, S.; Orpe, J.; Chan, P.; Currie, L.; O'Donohoe, L.; Oblak, M.; Morgan, L.; Quinn, M.; Amey, I.; Baird, Y.; Cotterill, D.; Cumlat, L.; Winter, L.; Greer, S.; Spurdle, K.; Allison, J.; Dyer, S.; Sweeting, H.; Kordula, J.; Aiba, Y.; Nakamura, H.; Abiru, S.; Nagaoka, S.; Komori, A.; Yatsuhashi, H.; Ishibashi, H.; Ito, M.; Kawai, Y.; Kohn, S. -S.; Gervais, O.; Migita, K.; Katsushima, S.; Naganuma, A.; Sugi, K.; Komatsu, T.; Mannami, T.; Matsushita, K.; Yoshizawa, K.; Makita, F.; Nikami, T.; Nishimura, H.; Kouno, H.; Kouno, H.; Ota, H.; Komura, T.; Nakamura, Y.; Shimada, M.; Hirashima, N.; Komeda, T.; Ario, K.; Nakamuta, M.; Yamashita, T.; Furuta, K.; Kikuchi, M.; Naeshiro, N.; Takahashi, H.; Mano, Y.; Tsunematsu, S.; Yabuuchi, I.; Shimada, Y.; Yamauchi, K.; Sugimoto, R.; Sakai, H.; Mita, E.; Koda, M.; Tsuruta, S.; Kamitsukasa, H.; Sato, T.; Masaki, N.; Kobata, T.; Fukushima, N.; Higuchi, N.; Ohara, Y.; Muro, T.; Takesaki, E.; Takaki, H.; Yamamoto, T.; Kato, M.; Nagaoki, Y.; Hayashi, S.; Ishida, J.; Watanabe, Y.; Kobayashi, M.; Koga, M.; Saoshiro, T.; Yagura, M.; Hirata, K.; Takikawa, H.; Ohira, H.; Zeniya, M.; Abe, M.; Onji, M.; Kaneko, S.; Honda, M.; Arai, K.; Arinaga-Hino, T.; Hashimoto, E.; Taniai, M.; Umemura, T.; Joshita, S.; Nakao, K.; Ichikawa, T.; Shibata, H.; Yamagiwa, S.; Seike, M.; Honda, K.; Sakisaka, S.; Takeyama, Y.; Harada, M.; Senju, M.; Yokosuka, O.; Kanda, T.; Ueno, Y.; Kikuchi, K.; Ebinuma, H.; Himoto, T.; Yasunami, M.; Murata, K.; Mizokami, M.; Shimoda, S.; Miyake, Y.; Takaki, A.; Yamamoto, K.; Hirano, K.; Ichida, T.; Ido, A.; Tsubouchi, H.; Chayama, K.; Harada, K.; Nakanuma, Y.; Maehara, Y.; Taketomi, A.; Shirabe, K.; Soejima, Y.; Mori, A.; Yagi, S.; Uemoto, S.; Tanaka, T.; Yamashiki, N.; Tamura, S.; Sugawara, Y.; Kokudo, N.; Carbone, M.; Cardamone, G.; Duga, S.; Gershwin, M. E.; Seldin, M. F.; Invernizzi, P.

doi:10.1053/j.gastro.2021.02.061

Background & Aims: Genome-wide association studies in primary biliary cholangitis (PBC) have failed to find X chromosome (chrX) variants associated with the disease. Here, we specifically explore the chrX contribution to PBC, a sexually dimorphic complex autoimmune disease. Methods: We performed a chrX-wide association study, including genotype data from 5 genome-wide association studies (from Italy, United Kingdom, Canada, China, and Japan; 5244 case patients and 11,875 control individuals). Results: Single-marker association analyses found approximately 100 loci displaying P < 5 × 10–4, with the most significant being a signal within the OTUD5 gene (rs3027490; P = 4.80 × 10–6; odds ratio [OR], 1.39; 95% confidence interval [CI], 1.028–1.88; Japanese cohort). Although the transethnic meta-analysis evidenced only a suggestive signal (rs2239452, mapping within the PIM2 gene; OR, 1.17; 95% CI, 1.09–1.26; P = 9.93 × 10–8), the population-specific meta-analysis showed a genome-wide significant locus in East Asian individuals pointing to the same region (rs7059064, mapping within the GRIPAP1 gene; P = 6.2 × 10–9; OR, 1.33; 95% CI, 1.21–1.46). Indeed, rs7059064 tags a unique linkage disequilibrium block including 7 genes: TIMM17B, PQBP1, PIM2, SLC35A2, OTUD5, KCND1, and GRIPAP1, as well as a superenhancer (GH0XJ048933 within OTUD5) targeting all these genes. GH0XJ048933 is also predicted to target FOXP3, the main T-regulatory cell lineage specification factor. Consistently, OTUD5 and FOXP3 RNA levels were up-regulated in PBC case patients (1.75- and 1.64-fold, respectively). Conclusions: This work represents the first comprehensive study, to our knowledge, of the chrX contribution to the genetics of an autoimmune liver disease and shows a novel PBC-related genome-wide significant locus.

Asselta, R., Paraboschi, E. M., Gerussi, A., Cordell, H. J., Mells, G. F., Sandford, R. N., Jones, D. E., Nakamura, M., Ueno, K., Hitomi, Y., Kawashima, M., Nishida, N., Tokunaga, K., Nagasaki, M., Tanaka, A., Tang, R., Li, Z., Shi, Y., Liu, X., Xiong, M., Hirschfield, G., Siminovitch, K. A., Walker, E., Xie, G., Mason, A., Myers, R., Peltekian, K., Ghent, C., Atkinson, E., Juran, B., Lazaridis, K., Lu, Y., Gu, X., Jing, K., Amos, C., Affronti, A., Brunetto, M., Coco, B., Spinzi, G., Elia, G., Ferrari, C., Lleo, A., Muratori, L., Muratori, P., Portincasa, P., Colli, A., Bruno, S., Colloredo, G., Azzaroli, F., Andreone, P., Bragazzi, M., Alvaro, D., Cardinale, V., Cazzagon, N., Rigamonti, C., Floreani, A., Rosina, F., Ciaccio, A., Cristoferi, L., D'Amato, D., Malinverno, F., Mancuso, C., Massironi, S., Milani, C., O'Donnell, S. E., Ronca, V., Barisani, D., Lampertico, P., Donato, F., Fagiuoli, S., Almasio, P. L., Giannini, E., Cursaro, C., Colombo, M., Valenti, L., Miele, L., Andriulli, A., Niro, G. A., Grattagliano, I., Morini, L., Casella, G., Vinci, M. R., Battezzati, P. M., Crosignani, A., Zuin, M., Mattalia, A., Calvaruso, V., Colombo, S., Benedetti, A., Marzioni, M., Galli, A., Marra, F., Tarocchi, M., Picciotto, A., Morisco, F., Fabris, L., Croce, L. S., Tiribelli, C., Toniutto, P., Strazzabosco, M., Ch'Ng, C. L., Rahman, M., Yapp, T., Sturgess, R., Healey, C., Czajkowski, M., Gunasekera, A., Gyawali, P., Premchand, P., Kapur, K., Marley, R., Foster, G., Watson, A., Dias, A., Subhani, J., Harvey, R., Mccorry, R., Ramanaden, D., Gasem, J., Evans, R., Mathialahan, T., Shorrock, C., Lipscomb, G., Southern, P., Tibble, J., Gorard, D., Palegwala, A., Jones, S., Dawwas, M., Alexander, G., Dolwani, S., Prince, M., Foxton, M., Elphick, D., Mitchison, H., Gooding, I., Karmo, M., Saksena, S., Mendall, M., Patel, M., Ede, R., Austin, A., Sayer, J., Hankey, L., Hovell, C., Fisher, N., Carter, M., Koss, K., Piotrowicz, A., Grimley, C., Neal, D., Lim, G., Levi, S., Ala, A., Broad, A., Saeed, A., Wood, G., Brown, J., Wilkinson, M., Gordon, H., Ramage, J., Ridpath, J., Ngatchu, T., Grover, B., Shaukat, S., Shidrawi, R., Abouda, G., Ali, F., Rees, I., Salam, I., Narain, M., Brown, A., Taylor-Robinson, S., Williams, S., Grellier, L., Banim, P., Das, D., Chilton, A., Heneghan, M., Curtis, H., Gess, M., Drake, I., Aldersley, M., Davies, M., Jones, R., Mcnair, A., Srirajaskanthan, R., Pitcher, M., Sen, S., Bird, G., Barnardo, A., Kitchen, P., Yoong, K., Chirag, O., Sivaramakrishnan, N., Macfaul, G., Jones, D., Shah, A., Evans, C., Saha, S., Pollock, K., Bramley, P., Mukhopadhya, A., Fraser, A., Mills, P., Shallcross, C., Campbell, S., Bathgate, A., Shepherd, A., Dillon, J., Rushbrook, S., Przemioslo, R., Macdonald, C., Metcalf, J., Shmueli, U., Davis, A., Naqvi, A., Lee, T., Ryder, S. D., Collier, J., Klass, H., Ninkovic, M., Cramp, M., Sharer, N., Aspinall, R., Goggin, P., Ghosh, D., Douds, A., Hoeroldt, B., Booth, J., Williams, E., Hussaini, H., Stableforth, W., Ayres, R., Thorburn, D., Marshall, E., Burroughs, A., Mann, S., Lombard, M., Richardson, P., Patanwala, I., Maltby, J., Brookes, M., Mathew, R., Vyas, S., Singhal, S., Gleeson, D., Misra, S., Butterworth, J., George, K., Harding, T., Douglass, A., Panter, S., Shearman, J., Bray, G., Butcher, G., Forton, D., Mclindon, J., Cowan, M., Whatley, G., Mandal, A., Gupta, H., Sanghi, P., Jain, S., Pereira, S., Prasad, G., Watts, G., Wright, M., Neuberger, J., Gordon, F., Unitt, E., Grant, A., Delahooke, T., Higham, A., Brind, A., Cox, M., Ramakrishnan, S., King, A., Collins, C., Whalley, S., Li, A., Fraser, J., Bell, A., Wong, V. S., Singhal, A., Gee, I., Ang, Y., Ransford, R., Gotto, J., Millson, C., Bowles, J., Thomas, C., Harrison, M., Galaska, R., Kendall, J., Whiteman, J., Lawlor, C., Gray, C., Elliott, K., Mulvaney-Jones, C., Hobson, L., Van Duyvenvoorde, G., Loftus, A., Seward, K., Penn, R., Maiden, J., Damant, R., Hails, J., Cloudsdale, R., Silvestre, V., Glenn, S., Dungca, E., Wheatley, N., Doyle, H., Kent, M., Hamilton, C., Braim, D., Wooldridge, H., Abrahams, R., Paton, A., Lancaster, N., Gibbins, A., Hogben, K., Desousa, P., Muscariu, F., Musselwhite, J., Mckay, A., Tan, L., Foale, C., Brighton, J., Flahive, K., Nambela, E., Townshend, P., Ford, C., Holder, S., Palmer, C., Featherstone, J., Nasseri, M., Sadeghian, J., Williams, B., Thomas, C., Rolls, S. -., Hynes, A., Duggan, C., Jones, S., Crossey, M., Stansfield, G., Macnicol, C., Wilkins, J., Wilhelmsen, E., Raymode, P., Lee, H. -., Durant, E., Bishop, R., Ncube, N., Tripoli, S., Casey, R., Cowley, C., Miller, R., Houghton, K., Ducker, S., Wright, F., Bird, B., Baxter, G., Keggans, J., Hughes, M., Grieve, E., Young, K., Williams, D., Ocker, K., Hines, F., Martin, K., Innes, C., Valliani, T., Fairlamb, H., Thornthwaite, S., Eastick, A., Tanqueray, E., Morrison, J., Holbrook, B., Browning, J., Walker, K., Congreave, S., Verheyden, J., Slininger, S., Stafford, L., O'Donnell, D., Ainsworth, M., Lord, S., Kent, L., March, L., Dickson, C., Simpson, D., Longhurst, B., Hayes, M., Shpuza, E., White, N., Besley, S., Pearson, S., Wright, A., Jones, L., Gunter, E., Dewhurst, H., Fouracres, A., Farrington, L., Graves, L., Marriott, S., Leoni, M., Tyrer, D., Martin, K., Dali-Kemmery, L., Lambourne, V., Green, M., Sirdefield, D., Amor, K., Colley, J., Shinder, B., Jones, J., Mills, M., Carnahan, M., Taylor, N., Boulton, K., Tregonning, J., Brown, C., Clifford, G., Archer, E., Hamilton, M., Curtis, J., Shewan, T., Walsh, S., Warner, K., Netherton, K., Mupudzi, M., Gunson, B., Gitahi, J., Gocher, D., Batham, S., Pateman, H., Desmennu, S., Conder, J., Clement, D., Gallagher, S., Orpe, J., Chan, P., Currie, L., O'Donohoe, L., Oblak, M., Morgan, L., Quinn, M., Amey, I., Baird, Y., Cotterill, D., Cumlat, L., Winter, L., Greer, S., Spurdle, K., Allison, J., Dyer, S., Sweeting, H., Kordula, J., Aiba, Y., Nakamura, H., Abiru, S., Nagaoka, S., Komori, A., Yatsuhashi, H., Ishibashi, H., Ito, M., Kawai, Y., Kohn, S. -., Gervais, O., Migita, K., Katsushima, S., Naganuma, A., Sugi, K., Komatsu, T., Mannami, T., Matsushita, K., Yoshizawa, K., Makita, F., Nikami, T., Nishimura, H., Kouno, H., Kouno, H., Ota, H., Komura, T., Nakamura, Y., Shimada, M., Hirashima, N., Komeda, T., Ario, K., Nakamuta, M., Yamashita, T., Furuta, K., Kikuchi, M., Naeshiro, N., Takahashi, H., Mano, Y., Tsunematsu, S., Yabuuchi, I., Shimada, Y., Yamauchi, K., Sugimoto, R., Sakai, H., Mita, E., Koda, M., Tsuruta, S., Kamitsukasa, H., Sato, T., Masaki, N., Kobata, T., Fukushima, N., Higuchi, N., Ohara, Y., Muro, T., Takesaki, E., Takaki, H., Yamamoto, T., Kato, M., Nagaoki, Y., Hayashi, S., Ishida, J., Watanabe, Y., Kobayashi, M., Koga, M., Saoshiro, T., Yagura, M., Hirata, K., Takikawa, H., Ohira, H., Zeniya, M., Abe, M., Onji, M., Kaneko, S., Honda, M., Arai, K., Arinaga-Hino, T., Hashimoto, E., Taniai, M., Umemura, T., Joshita, S., Nakao, K., Ichikawa, T., Shibata, H., Yamagiwa, S., Seike, M., Honda, K., Sakisaka, S., Takeyama, Y., Harada, M., Senju, M., Yokosuka, O., Kanda, T., Ueno, Y., Kikuchi, K., Ebinuma, H., Himoto, T., Yasunami, M., Murata, K., Mizokami, M., Shimoda, S., Miyake, Y., Takaki, A., Yamamoto, K., Hirano, K., Ichida, T., Ido, A., Tsubouchi, H., Chayama, K., Harada, K., Nakanuma, Y., Maehara, Y., Taketomi, A., Shirabe, K., Soejima, Y., Mori, A., Yagi, S., Uemoto, S., Tanaka, T., Yamashiki, N., Tamura, S., Sugawara, Y., Kokudo, N., Carbone, M., Cardamone, G., Duga, S., Gershwin, M. E., Seldin, M. F., Invernizzi, P., X Chromosome Contribution to the Genetic Architecture of Primary Biliary Cholangitis, <<GASTROENTEROLOGY>>, 2021; 160 (7): 2483-2495.e26. [doi:10.1053/j.gastro.2021.02.061] [https://hdl.handle.net/10807/220288]