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Alzheimer's disease (AD), the leading cause of dementia, has an estimated heritability of approximately 70%1. The genetic component of AD has been mainly assessed using genome-wide association studies, which do not capture the risk contributed by rare variants2. Here, we compared the gene-based burden of rare damaging variants in exome sequencing data from 32,558 individuals-16,036 AD cases and 16,522 controls. Next to variants in TREM2, SORL1 and ABCA7, we observed a significant association of rare, predicted damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 with AD risk, and a suggestive signal in ADAM10. Additionally, the rare-variant burden in RIN3, CLU, ZCWPW1 and ACE highlighted these genes as potential drivers of respective AD-genome-wide association study loci. Variants associated with the strongest effect on AD risk, in particular loss-of-function variants, are enriched in early-onset AD cases. Our results provide additional evidence for a major role for amyloid-β precursor protein processing, amyloid-β aggregation, lipid metabolism and microglial function in AD.
Holstege, H., Hulsman, M., Charbonnier, C., Grenier-Boley, B., Quenez, O., Grozeva, D., Van Rooij, J. G. J., Sims, R., Ahmad, S., Amin, N., Norsworthy, P. J., Dols-Icardo, O., Hummerich, H., Kawalia, A., Amouyel, P., Beecham, G. W., Berr, C., Bis, J. C., Boland, A., Bossù, P., Bouwman, F., Bras, J., Campion, D., Cochran, J. N., Daniele, A., Dartigues, J., Debette, S., Deleuze, J., Denning, N., Destefano, A. L., Farrer, L. A., Fernández, M. V., Fox, N. C., Galimberti, D., Genin, E., Gille, J. J. P., Le Guen, Y., Guerreiro, R., Haines, J. L., Holmes, C., Ikram, M. A., Ikram, M. K., Jansen, I. E., Kraaij, R., Lathrop, M., Lemstra, A. W., Lleó, A., Luckcuck, L., Mannens, M. M. A. M., Marshall, R., Martin, E. R., Masullo, C., Mayeux, R., Mecocci, P., Meggy, A., Mol, M. O., Morgan, K., Myers, R. M., Nacmias, B., Naj, A. C., Napolioni, V., Pasquier, F., Pastor, P., Pericak-Vance, M. A., Raybould, R., Redon, R., Reinders, M. J. T., Richard, A., Riedel-Heller, S. G., Rivadeneira, F., Rousseau, S., Ryan, N. S., Saad, S., Sanchez-Juan, P., Schellenberg, G. D., Scheltens, P., Schott, J. M., Seripa, D., Seshadri, S., Sie, D., Sistermans, E. A., Sorbi, S., Van Spaendonk, R., Spalletta, G., Tesi, N., Tijms, B., Uitterlinden, A. G., Van Der Lee, S. J., Visser, P. J., Wagner, M., Wallon, D., Wang, L., Zarea, A., Clarimon, J., Van Swieten, J. C., Greicius, M. D., Yokoyama, J. S., Cruchaga, C., Hardy, J., Ramirez, A., Mead, S., Van Der Flier, W. M., Van Duijn, C. M., Williams, J., Nicolas, G., Bellenguez, C., Lambert, J., Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer's disease, <<NATURE GENETICS>>, 11; (2022): N/A-N/A. [doi:10.1038/s41588-022-01208-7] [https://hdl.handle.net/10807/220025]
Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer's disease
Holstege, Henne;Hulsman, Marc;Charbonnier, Camille;Grenier-Boley, Benjamin;Quenez, Olivier;Grozeva, Detelina;van Rooij, Jeroen G J;Sims, Rebecca;Ahmad, Shahzad;Amin, Najaf;Norsworthy, Penny J;Dols-Icardo, Oriol;Hummerich, Holger;Kawalia, Amit;Amouyel, Philippe;Beecham, Gary W;Berr, Claudine;Bis, Joshua C;Boland, Anne;Bossù, Paola;Bouwman, Femke;Bras, Jose;Campion, Dominique;Cochran, J Nicholas;Daniele, Antonio;Dartigues, Jean-François;Debette, Stéphanie;Deleuze, Jean-François;Denning, Nicola;DeStefano, Anita L;Farrer, Lindsay A;Fernández, Maria Victoria;Fox, Nick C;Galimberti, Daniela;Genin, Emmanuelle;Gille, Johan J P;Le Guen, Yann;Guerreiro, Rita;Haines, Jonathan L;Holmes, Clive;Ikram, M Arfan;Ikram, M Kamran;Jansen, Iris E;Kraaij, Robert;Lathrop, Marc;Lemstra, Afina W;Lleó, Alberto;Luckcuck, Lauren;Mannens, Marcel M A M;Marshall, Rachel;Martin, Eden R;Masullo, Carlo;Mayeux, Richard;Mecocci, Patrizia;Meggy, Alun;Mol, Merel O;Morgan, Kevin;Myers, Richard M;Nacmias, Benedetta;Naj, Adam C;Napolioni, Valerio;Pasquier, Florence;Pastor, Pau;Pericak-Vance, Margaret A;Raybould, Rachel;Redon, Richard;Reinders, Marcel J T;Richard, Anne-Claire;Riedel-Heller, Steffi G;Rivadeneira, Fernando;Rousseau, Stéphane;Ryan, Natalie S;Saad, Salha;Sanchez-Juan, Pascual;Schellenberg, Gerard D;Scheltens, Philip;Schott, Jonathan M;Seripa, Davide;Seshadri, Sudha;Sie, Daoud;Sistermans, Erik A;Sorbi, Sandro;van Spaendonk, Resie;Spalletta, Gianfranco;Tesi, Niccolo';Tijms, Betty;Uitterlinden, André G;van der Lee, Sven J;Visser, Pieter Jelle;Wagner, Michael;Wallon, David;Wang, Li-San;Zarea, Aline;Clarimon, Jordi;van Swieten, John C;Greicius, Michael D;Yokoyama, Jennifer S;Cruchaga, Carlos;Hardy, John;Ramirez, Alfredo;Mead, Simon;van der Flier, Wiesje M;van Duijn, Cornelia M;Williams, Julie;Nicolas, Gaël;Bellenguez, Céline;Lambert, Jean-Charles
2022
Abstract
Alzheimer's disease (AD), the leading cause of dementia, has an estimated heritability of approximately 70%1. The genetic component of AD has been mainly assessed using genome-wide association studies, which do not capture the risk contributed by rare variants2. Here, we compared the gene-based burden of rare damaging variants in exome sequencing data from 32,558 individuals-16,036 AD cases and 16,522 controls. Next to variants in TREM2, SORL1 and ABCA7, we observed a significant association of rare, predicted damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 with AD risk, and a suggestive signal in ADAM10. Additionally, the rare-variant burden in RIN3, CLU, ZCWPW1 and ACE highlighted these genes as potential drivers of respective AD-genome-wide association study loci. Variants associated with the strongest effect on AD risk, in particular loss-of-function variants, are enriched in early-onset AD cases. Our results provide additional evidence for a major role for amyloid-β precursor protein processing, amyloid-β aggregation, lipid metabolism and microglial function in AD.
Holstege, H., Hulsman, M., Charbonnier, C., Grenier-Boley, B., Quenez, O., Grozeva, D., Van Rooij, J. G. J., Sims, R., Ahmad, S., Amin, N., Norsworthy, P. J., Dols-Icardo, O., Hummerich, H., Kawalia, A., Amouyel, P., Beecham, G. W., Berr, C., Bis, J. C., Boland, A., Bossù, P., Bouwman, F., Bras, J., Campion, D., Cochran, J. N., Daniele, A., Dartigues, J., Debette, S., Deleuze, J., Denning, N., Destefano, A. L., Farrer, L. A., Fernández, M. V., Fox, N. C., Galimberti, D., Genin, E., Gille, J. J. P., Le Guen, Y., Guerreiro, R., Haines, J. L., Holmes, C., Ikram, M. A., Ikram, M. K., Jansen, I. E., Kraaij, R., Lathrop, M., Lemstra, A. W., Lleó, A., Luckcuck, L., Mannens, M. M. A. M., Marshall, R., Martin, E. R., Masullo, C., Mayeux, R., Mecocci, P., Meggy, A., Mol, M. O., Morgan, K., Myers, R. M., Nacmias, B., Naj, A. C., Napolioni, V., Pasquier, F., Pastor, P., Pericak-Vance, M. A., Raybould, R., Redon, R., Reinders, M. J. T., Richard, A., Riedel-Heller, S. G., Rivadeneira, F., Rousseau, S., Ryan, N. S., Saad, S., Sanchez-Juan, P., Schellenberg, G. D., Scheltens, P., Schott, J. M., Seripa, D., Seshadri, S., Sie, D., Sistermans, E. A., Sorbi, S., Van Spaendonk, R., Spalletta, G., Tesi, N., Tijms, B., Uitterlinden, A. G., Van Der Lee, S. J., Visser, P. J., Wagner, M., Wallon, D., Wang, L., Zarea, A., Clarimon, J., Van Swieten, J. C., Greicius, M. D., Yokoyama, J. S., Cruchaga, C., Hardy, J., Ramirez, A., Mead, S., Van Der Flier, W. M., Van Duijn, C. M., Williams, J., Nicolas, G., Bellenguez, C., Lambert, J., Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer's disease, <<NATURE GENETICS>>, 11; (2022): N/A-N/A. [doi:10.1038/s41588-022-01208-7] [https://hdl.handle.net/10807/220025]
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simulazione ASN
Il report seguente simula gli indicatori relativi alla propria produzione scientifica in relazione alle soglie ASN 2023-2025 del proprio SC/SSD. Si ricorda che il superamento dei valori soglia (almeno 2 su 3) è requisito necessario ma non sufficiente al conseguimento dell'abilitazione. La simulazione si basa sui dati IRIS e sugli indicatori bibliometrici alla data indicata e non tiene conto di eventuali periodi di congedo obbligatorio, che in sede di domanda ASN danno diritto a incrementi percentuali dei valori. La simulazione può differire dall'esito di un’eventuale domanda ASN sia per errori di catalogazione e/o dati mancanti in IRIS, sia per la variabilità dei dati bibliometrici nel tempo. Si consideri che Anvur calcola i valori degli indicatori all'ultima data utile per la presentazione delle domande.
La presente simulazione è stata realizzata sulla base delle specifiche raccolte sul tavolo ER del Focus Group IRIS coordinato dall’Università di Modena e Reggio Emilia e delle regole riportate nel DM 589/2018 e allegata Tabella A. Cineca, l’Università di Modena e Reggio Emilia e il Focus Group IRIS non si assumono alcuna responsabilità in merito all’uso che il diretto interessato o terzi faranno della simulazione. Si specifica inoltre che la simulazione contiene calcoli effettuati con dati e algoritmi di pubblico dominio e deve quindi essere considerata come un mero ausilio al calcolo svolgibile manualmente o con strumenti equivalenti.
