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We aggregated coding variant data for 81,412 type 2 diabetes cases and 370,832 controls of diverse ancestry, identifying 40 coding variant association signals (P < 2.2 × 10-7); of these, 16 map outside known risk-associated loci. We make two important observations. First, only five of these signals are driven by low-frequency variants: even for these, effect sizes are modest (odds ratio ≤1.29). Second, when we used large-scale genome-wide association data to fine-map the associated variants in their regional context, accounting for the global enrichment of complex trait associations in coding sequence, compelling evidence for coding variant causality was obtained for only 16 signals. At 13 others, the associated coding variants clearly represent 'false leads' with potential to generate erroneous mechanistic inference. Coding variant associations offer a direct route to biological insight for complex diseases and identification of validated therapeutic targets; however, appropriate mechanistic inference requires careful specification of their causal contribution to disease predisposition.
Mahajan, A., Wessel, J., Willems, S. M., Zhao, W., Robertson, N. R., Chu, A. Y., Gan, W., Kitajima, H., Taliun, D., Rayner, N. W., Guo, X., Lu, Y., Li, M., Jensen, R. A., Hu, Y., Huo, S., Lohman, K. K., Zhang, W., Cook, J. P., Prins, B. P., Flannick, J., Grarup, N., Trubetskoy, V. V., Kravic, J., Kim, Y. J., Rybin, D. V., Yaghootkar, H., Müller-Nurasyid, M., Meidtner, K., Li-Gao, R., Varga, T. V., Marten, J., Li, J., Smith, A. V., An, P., Ligthart, S., Gustafsson, S., Malerba, G., Demirkan, A., Tajes, J. F., Steinthorsdottir, V., Wuttke, M., Lecoeur, C., Preuss, M., Bielak, L. F., Graff, M., Highland, H. M., Justice, A. E., Liu, D. J., Marouli, E., Peloso, G. M., Warren, H. R., Afaq, S., Afzal, S., Ahlqvist, E., Almgren, P., Amin, N., Bang, L. B., Bertoni, A. G., Bombieri, C., Bork-Jensen, J., Brandslund, I., Brody, J. A., Burtt, N. P., Canouil, M., Chen, Y. I., Cho, Y. S., Christensen, C., Eastwood, S. V., Fischer, K., Gambaro, G., Giedraitis, V., Grove, M. L., De Haan, H. G., Hackinger, S., Hai, Y., Han, S., Tybjærg-Hansen, A., Hivert, M., Isomaa, B., Jäger, S., Jørgensen, M. E., Jørgensen, T., Käräjämäki, A., Kim, B., Kim, S. S., Koistinen, H. A., Kovacs, P., Kriebel, J., Kronenberg, F., Läll, K., Lange, L. A., Lee, J., Lehne, B., Li, H., Lin, K., Linneberg, A., Liu, C., Liu, J., Loh, M., Mägi, R., Mamakou, V., Mckean-Cowdin, R., Nadkarni, G., Neville, M., Nielsen, S. F., Ntalla, I., Peyser, P. A., Rathmann, W., Rice, K., Rich, S. S., Rode, L., Rolandsson, O., Schönherr, S., Selvin, E., Small, K. S., Stančáková, A., Surendran, P., Taylor, K. D., Teslovich, T. M., Thorand, B., Thorleifsson, G., Tin, A., Tönjes, A., Varbo, A., Witte, D. R., Wood, A. R., Yajnik, P., Yao, J., Yengo, L., Young, R., Amouyel, P., Boeing, H., Boerwinkle, E., Bottinger, E. P., Chowdhury, R., Collins, F. S., Dedoussis, G., Dehghan, A., Deloukas, P., Ferrario, M. M., Ferrières, J., Florez, J. C., Frossard, P., Gudnason, V., Harris, T. B., Heckbert, S. R., Howson, J. M. M., Ingelsson, M., Kathiresan, S., Kee, F., Kuusisto, J., Langenberg, C., Launer, L. J., Lindgren, C. M., Männistö, S., Meitinger, T., Melander, O., Mohlke, K. L., Moitry, M., Morris, A. D., Murray, A. D., De Mutsert, R., Orho-Melander, M., Owen, K. R., Perola, M., Peters, A., Province, M. A., Rasheed, A., Ridker, P. M., Rivadineira, F., Rosendaal, F. R., Rosengren, A. H., Salomaa, V., Sheu, W. H., Sladek, R., Smith, B. H., Strauch, K., Uitterlinden, A. G., Varma, R., Willer, C. J., Blüher, M., Butterworth, A. S., Chambers, J. C., Chasman, D. I., Danesh, J., Van Duijn, C., Dupuis, J., Franco, O. H., Franks, P. W., Froguel, P., Grallert, H., Groop, L., Han, B., Hansen, T., Hattersley, A. T., Hayward, C., Ingelsson, E., Kardia, S. L. R., Karpe, F., Kooner, J. S., Köttgen, A., Kuulasmaa, K., Laakso, M., Lin, X., Lind, L., Liu, Y., Loos, R. J. F., Marchini, J., Metspalu, A., Mook-Kanamori, D., Nordestgaard, B. G., Palmer, C. N. A., Pankow, J. S., Pedersen, O., Psaty, B. M., Rauramaa, R., Sattar, N., Schulze, M. B., Soranzo, N., Spector, T. D., Stefansson, K., Stumvoll, M., Thorsteinsdottir, U., Tuomi, T., Tuomilehto, J., Wareham, N. J., Wilson, J. G., Zeggini, E., Scott, R. A., Barroso, I., Frayling, T. M., Goodarzi, M. O., Meigs, J. B., Boehnke, M., Saleheen, D., Morris, A. P., Rotter, J. I., Mccarthy, M. I., Eckardt, K., Refining the accuracy of validated target identification through coding variant fine-mapping in type 2 diabetes, <<NATURE GENETICS>>, 2018; 50 (4): 559-571. [doi:10.1038/s41588-018-0084-1] [http://hdl.handle.net/10807/125396]
Refining the accuracy of validated target identification through coding variant fine-mapping in type 2 diabetes
Mahajan, Anubha;Wessel, Jennifer;Willems, Sara M;Zhao, Wei;Robertson, Neil R;Chu, Audrey Y;Gan, Wei;Kitajima, Hidetoshi;Taliun, Daniel;Rayner, N William;Guo, Xiuqing;Lu, Yingchang;Li, Man;Jensen, Richard A;Hu, Yao;Huo, Shaofeng;Lohman, Kurt K;Zhang, Weihua;Cook, James P;Prins, Bram Peter;Flannick, Jason;Grarup, Niels;Trubetskoy, Vassily Vladimirovich;Kravic, Jasmina;Kim, Young Jin;Rybin, Denis V;Yaghootkar, Hanieh;Müller-Nurasyid, Martina;Meidtner, Karina;Li-Gao, Ruifang;Varga, Tibor V;Marten, Jonathan;Li, Jin;Smith, Albert Vernon;An, Ping;Ligthart, Symen;Gustafsson, Stefan;Malerba, Giovanni;Demirkan, Ayse;Tajes, Juan Fernandez;Steinthorsdottir, Valgerdur;Wuttke, Matthias;Lecoeur, Cécile;Preuss, Michael;Bielak, Lawrence F;Graff, Marielisa;Highland, Heather M;Justice, Anne E;Liu, Dajiang J;Marouli, Eirini;Peloso, Gina Marie;Warren, Helen R;Afaq, Saima;Afzal, Shoaib;Ahlqvist, Emma;Almgren, Peter;Amin, Najaf;Bang, Lia B;Bertoni, Alain G;Bombieri, Cristina;Bork-Jensen, Jette;Brandslund, Ivan;Brody, Jennifer A;Burtt, Noël P;Canouil, Mickaël;Chen, Yii-Der Ida;Cho, Yoon Shin;Christensen, Cramer;Eastwood, Sophie V;Fischer, Krista;Gambaro, Giovanni;Giedraitis, Vilmantas;Grove, Megan L;de Haan, Hugoline G;Hackinger, Sophie;Hai, Yang;Han, Sohee;Tybjærg-Hansen, Anne;Hivert, Marie-France;Isomaa, Bo;Jäger, Susanne;Jørgensen, Marit E;Jørgensen, Torben;Käräjämäki, Annemari;Kim, Bong-Jo;Kim, Sung Soo;Koistinen, Heikki A;Kovacs, Peter;Kriebel, Jennifer;Kronenberg, Florian;Läll, Kristi;Lange, Leslie A;Lee, Jung-Jin;Lehne, Benjamin;Li, Huaixing;Lin, Keng-Hung;Linneberg, Allan;Liu, Ching-Ti;Liu, Jun;Loh, Marie;Mägi, Reedik;Mamakou, Vasiliki;McKean-Cowdin, Roberta;Nadkarni, Girish;Neville, Matt;Nielsen, Sune F;Ntalla, Ioanna;Peyser, Patricia A;Rathmann, Wolfgang;Rice, Kenneth;Rich, Stephen S;Rode, Line;Rolandsson, Olov;Schönherr, Sebastian;Selvin, Elizabeth;Small, Kerrin S;Stančáková, Alena;Surendran, Praveen;Taylor, Kent D;Teslovich, Tanya M;Thorand, Barbara;Thorleifsson, Gudmar;Tin, Adrienne;Tönjes, Anke;Varbo, Anette;Witte, Daniel R;Wood, Andrew R;Yajnik, Pranav;Yao, Jie;Yengo, Loïc;Young, Robin;Amouyel, Philippe;Boeing, Heiner;Boerwinkle, Eric;Bottinger, Erwin P;Chowdhury, Rajiv;Collins, Francis S;Dedoussis, George;Dehghan, Abbas;Deloukas, Panos;Ferrario, Marco M;Ferrières, Jean;Florez, Jose C;Frossard, Philippe;Gudnason, Vilmundur;Harris, Tamara B;Heckbert, Susan R;Howson, Joanna M M;Ingelsson, Martin;Kathiresan, Sekar;Kee, Frank;Kuusisto, Johanna;Langenberg, Claudia;Launer, Lenore J;Lindgren, Cecilia M;Männistö, Satu;Meitinger, Thomas;Melander, Olle;Mohlke, Karen L;Moitry, Marie;Morris, Andrew D;Murray, Alison D;de Mutsert, Renée;Orho-Melander, Marju;Owen, Katharine R;Perola, Markus;Peters, Annette;Province, Michael A;Rasheed, Asif;Ridker, Paul M;Rivadineira, Fernando;Rosendaal, Frits R;Rosengren, Anders H;Salomaa, Veikko;Sheu, Wayne H-H;Sladek, Rob;Smith, Blair H;Strauch, Konstantin;Uitterlinden, André G;Varma, Rohit;Willer, Cristen J;Blüher, Matthias;Butterworth, Adam S;Chambers, John Campbell;Chasman, Daniel I;Danesh, John;van Duijn, Cornelia;Dupuis, Josée;Franco, Oscar H;Franks, Paul W;Froguel, Philippe;Grallert, Harald;Groop, Leif;Han, Bok-Ghee;Hansen, Torben;Hattersley, Andrew T;Hayward, Caroline;Ingelsson, Erik;Kardia, Sharon L R;Karpe, Fredrik;Kooner, Jaspal Singh;Köttgen, Anna;Kuulasmaa, Kari;Laakso, Markku;Lin, Xu;Lind, Lars;Liu, Yongmei;Loos, Ruth J F;Marchini, Jonathan;Metspalu, Andres;Mook-Kanamori, Dennis;Nordestgaard, Børge G;Palmer, Colin N A;Pankow, James S;Pedersen, Oluf;Psaty, Bruce M;Rauramaa, Rainer;Sattar, Naveed;Schulze, Matthias B;Soranzo, Nicole;Spector, Timothy D;Stefansson, Kari;Stumvoll, Michael;Thorsteinsdottir, Unnur;Tuomi, Tiinamaija;Tuomilehto, Jaakko;Wareham, Nicholas J;Wilson, James G;Zeggini, Eleftheria;Scott, Robert A;Barroso, Inês;Frayling, Timothy M;Goodarzi, Mark O;Meigs, James B;Boehnke, Michael;Saleheen, Danish;Morris, Andrew P;Rotter, Jerome I;McCarthy, Mark I;Eckardt, Kai-Uwe
2018
Abstract
We aggregated coding variant data for 81,412 type 2 diabetes cases and 370,832 controls of diverse ancestry, identifying 40 coding variant association signals (P < 2.2 × 10-7); of these, 16 map outside known risk-associated loci. We make two important observations. First, only five of these signals are driven by low-frequency variants: even for these, effect sizes are modest (odds ratio ≤1.29). Second, when we used large-scale genome-wide association data to fine-map the associated variants in their regional context, accounting for the global enrichment of complex trait associations in coding sequence, compelling evidence for coding variant causality was obtained for only 16 signals. At 13 others, the associated coding variants clearly represent 'false leads' with potential to generate erroneous mechanistic inference. Coding variant associations offer a direct route to biological insight for complex diseases and identification of validated therapeutic targets; however, appropriate mechanistic inference requires careful specification of their causal contribution to disease predisposition.
Mahajan, A., Wessel, J., Willems, S. M., Zhao, W., Robertson, N. R., Chu, A. Y., Gan, W., Kitajima, H., Taliun, D., Rayner, N. W., Guo, X., Lu, Y., Li, M., Jensen, R. A., Hu, Y., Huo, S., Lohman, K. K., Zhang, W., Cook, J. P., Prins, B. P., Flannick, J., Grarup, N., Trubetskoy, V. V., Kravic, J., Kim, Y. J., Rybin, D. V., Yaghootkar, H., Müller-Nurasyid, M., Meidtner, K., Li-Gao, R., Varga, T. V., Marten, J., Li, J., Smith, A. V., An, P., Ligthart, S., Gustafsson, S., Malerba, G., Demirkan, A., Tajes, J. F., Steinthorsdottir, V., Wuttke, M., Lecoeur, C., Preuss, M., Bielak, L. F., Graff, M., Highland, H. M., Justice, A. E., Liu, D. J., Marouli, E., Peloso, G. M., Warren, H. R., Afaq, S., Afzal, S., Ahlqvist, E., Almgren, P., Amin, N., Bang, L. B., Bertoni, A. G., Bombieri, C., Bork-Jensen, J., Brandslund, I., Brody, J. A., Burtt, N. P., Canouil, M., Chen, Y. I., Cho, Y. S., Christensen, C., Eastwood, S. V., Fischer, K., Gambaro, G., Giedraitis, V., Grove, M. L., De Haan, H. G., Hackinger, S., Hai, Y., Han, S., Tybjærg-Hansen, A., Hivert, M., Isomaa, B., Jäger, S., Jørgensen, M. E., Jørgensen, T., Käräjämäki, A., Kim, B., Kim, S. S., Koistinen, H. A., Kovacs, P., Kriebel, J., Kronenberg, F., Läll, K., Lange, L. A., Lee, J., Lehne, B., Li, H., Lin, K., Linneberg, A., Liu, C., Liu, J., Loh, M., Mägi, R., Mamakou, V., Mckean-Cowdin, R., Nadkarni, G., Neville, M., Nielsen, S. F., Ntalla, I., Peyser, P. A., Rathmann, W., Rice, K., Rich, S. S., Rode, L., Rolandsson, O., Schönherr, S., Selvin, E., Small, K. S., Stančáková, A., Surendran, P., Taylor, K. D., Teslovich, T. M., Thorand, B., Thorleifsson, G., Tin, A., Tönjes, A., Varbo, A., Witte, D. R., Wood, A. R., Yajnik, P., Yao, J., Yengo, L., Young, R., Amouyel, P., Boeing, H., Boerwinkle, E., Bottinger, E. P., Chowdhury, R., Collins, F. S., Dedoussis, G., Dehghan, A., Deloukas, P., Ferrario, M. M., Ferrières, J., Florez, J. C., Frossard, P., Gudnason, V., Harris, T. B., Heckbert, S. R., Howson, J. M. M., Ingelsson, M., Kathiresan, S., Kee, F., Kuusisto, J., Langenberg, C., Launer, L. J., Lindgren, C. M., Männistö, S., Meitinger, T., Melander, O., Mohlke, K. L., Moitry, M., Morris, A. D., Murray, A. D., De Mutsert, R., Orho-Melander, M., Owen, K. R., Perola, M., Peters, A., Province, M. A., Rasheed, A., Ridker, P. M., Rivadineira, F., Rosendaal, F. R., Rosengren, A. H., Salomaa, V., Sheu, W. H., Sladek, R., Smith, B. H., Strauch, K., Uitterlinden, A. G., Varma, R., Willer, C. J., Blüher, M., Butterworth, A. S., Chambers, J. C., Chasman, D. I., Danesh, J., Van Duijn, C., Dupuis, J., Franco, O. H., Franks, P. W., Froguel, P., Grallert, H., Groop, L., Han, B., Hansen, T., Hattersley, A. T., Hayward, C., Ingelsson, E., Kardia, S. L. R., Karpe, F., Kooner, J. S., Köttgen, A., Kuulasmaa, K., Laakso, M., Lin, X., Lind, L., Liu, Y., Loos, R. J. F., Marchini, J., Metspalu, A., Mook-Kanamori, D., Nordestgaard, B. G., Palmer, C. N. A., Pankow, J. S., Pedersen, O., Psaty, B. M., Rauramaa, R., Sattar, N., Schulze, M. B., Soranzo, N., Spector, T. D., Stefansson, K., Stumvoll, M., Thorsteinsdottir, U., Tuomi, T., Tuomilehto, J., Wareham, N. J., Wilson, J. G., Zeggini, E., Scott, R. A., Barroso, I., Frayling, T. M., Goodarzi, M. O., Meigs, J. B., Boehnke, M., Saleheen, D., Morris, A. P., Rotter, J. I., Mccarthy, M. I., Eckardt, K., Refining the accuracy of validated target identification through coding variant fine-mapping in type 2 diabetes, <<NATURE GENETICS>>, 2018; 50 (4): 559-571. [doi:10.1038/s41588-018-0084-1] [http://hdl.handle.net/10807/125396]
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simulazione ASN
Il report seguente simula gli indicatori relativi alla propria produzione scientifica in relazione alle soglie ASN 2023-2025 del proprio SC/SSD. Si ricorda che il superamento dei valori soglia (almeno 2 su 3) è requisito necessario ma non sufficiente al conseguimento dell'abilitazione. La simulazione si basa sui dati IRIS e sugli indicatori bibliometrici alla data indicata e non tiene conto di eventuali periodi di congedo obbligatorio, che in sede di domanda ASN danno diritto a incrementi percentuali dei valori. La simulazione può differire dall'esito di un’eventuale domanda ASN sia per errori di catalogazione e/o dati mancanti in IRIS, sia per la variabilità dei dati bibliometrici nel tempo. Si consideri che Anvur calcola i valori degli indicatori all'ultima data utile per la presentazione delle domande.
La presente simulazione è stata realizzata sulla base delle specifiche raccolte sul tavolo ER del Focus Group IRIS coordinato dall’Università di Modena e Reggio Emilia e delle regole riportate nel DM 589/2018 e allegata Tabella A. Cineca, l’Università di Modena e Reggio Emilia e il Focus Group IRIS non si assumono alcuna responsabilità in merito all’uso che il diretto interessato o terzi faranno della simulazione. Si specifica inoltre che la simulazione contiene calcoli effettuati con dati e algoritmi di pubblico dominio e deve quindi essere considerata come un mero ausilio al calcolo svolgibile manualmente o con strumenti equivalenti.