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The development of targeted anti-cancer therapies through the study of cancer genomes is intended to increase survival rates and decrease treatment-related toxicity. We treated a transposon-driven, functional genomic mouse model of medulloblastoma with 'humanized' in vivo therapy (microneurosurgical tumour resection followed by multi-fractionated, image-guided radiotherapy). Genetic events in recurrent murine medulloblastoma exhibit a very poor overlap with those in matched murine diagnostic samples (<5%). Whole-genome sequencing of 33 pairs of human diagnostic and post-therapy medulloblastomas demonstrated substantial genetic divergence of the dominant clone after therapy (<12% diagnostic events were retained at recurrence). In both mice and humans, the dominant clone at recurrence arose through clonal selection of a pre-existing minor clone present at diagnosis. Targeted therapy is unlikely to be effective in the absence of the target, therefore our results offer a simple, proximal, and remediable explanation for the failure of prior clinical trials of targeted therapy.
Morrissy, A. S., Garzia, L., Shih, D. J. H., Zuyderduyn, S., Huang, X., Skowron, P., Remke, M., Cavalli, F. M. G., Ramaswamy, V., Lindsay, P. E., Jelveh, S., Donovan, L. K., Wang, X., Luu, B., Zayne, K., Li, Y., Mayoh, C., Thiessen, N., Mercier, E., Mungall, K. L., Ma, Y., Tse, K., Zeng, T., Shumansky, K., Roth, A. J. L., Shah, S., Farooq, H., Kijima, N., Holgado, B. L., Lee, J. J. Y., Matan-Lithwick, S., Liu, J., Mack, S. C., Manno, A., Michealraj, K. A., Nor, C., Peacock, J., Qin, L., Reimand, J., Rolider, A., Thompson, Y. Y., Wu, X., Pugh, T., Ally, A., Bilenky, M., Butterfield, Y. S. N., Carlsen, R., Cheng, Y., Chuah, E., Corbett, R. D., Dhalla, N., He, A., Lee, D., Li, H. I., Long, W., Mayo, M., Plettner, P., Qian, J. Q., Schein, J. E., Tam, A., Wong, T., Birol, I., Zhao, Y., Faria, C. C., Pimentel, J., Nunes, S., Shalaby, T., Grotzer, M., Pollack, I. F., Hamilton, R. L., Li, X., Bendel, A. E., Fults, D. W., Walter, A. W., Kumabe, T., Tominaga, T., Collins, V. P., Cho, Y., Hoffman, C., Lyden, D., Wisoff, J. H., Garvin, J. H., Stearns, D. S., Massimi, L., Schüller, U., Sterba, J., Zitterbart, K., Puget, S., Ayrault, O., Dunn, S. E., Tirapelli, D. P. C., Carlotti, C. G., Wheeler, H., Hallahan, A. R., Ingram, W., Macdonald, T. J., Olson, J. J., Van Meir, E. G., Lee, J., Wang, K., Kim, S., Cho, B., Pietsch, T., Fleischhack, G., Tippelt, S., Ra, Y. S., Bailey, S., Lindsey, J. C., Clifford, S. C., Eberhart, C. G., Cooper, M. K., Packer, R. J., Massimino, M., Garre, M. L., Bartels, U., Tabori, U., Hawkins, C. E., Dirks, P., Bouffet, E., Rutka, J. T., Wechsler-Reya, R. J., Weiss, W. A., Collier, L. S., Dupuy, A. J., Korshunov, A., Jones, D. T. W., Kool, M., Northcott, P. A., Pfister, S. M., Largaespada, D. A., Mungall, A. J., Moore, R. A., Jabado, N., Bader, G. D., Jones, S. J. M., Malkin, D., Marra, M. A., Taylor, M. D., Divergent clonal selection dominates medulloblastoma at recurrence, <<NATURE>>, 2016; 529 (7586): 351-357. [doi:10.1038/nature16478] [http://hdl.handle.net/10807/124199]
Divergent clonal selection dominates medulloblastoma at recurrence
Morrissy, A. Sorana;Garzia, Livia;Shih, David J. H.;Zuyderduyn, Scott;Huang, Xi;Skowron, Patryk;Remke, Marc;Cavalli, Florence M. G.;Ramaswamy, Vijay;Lindsay, Patricia E.;Jelveh, Salomeh;Donovan, Laura K.;Wang, Xin;Luu, Betty;Zayne, Kory;Li, Yisu;Mayoh, Chelsea;Thiessen, Nina;Mercier, Eloi;Mungall, Karen L.;Ma, Yusanne;Tse, Kane;Zeng, Thomas;Shumansky, Karey;Roth, Andrew J. L.;Shah, Sohrab;Farooq, Hamza;Kijima, Noriyuki;Holgado, Borja L.;Lee, John J. Y.;Matan-Lithwick, Stuart;Liu, Jessica;Mack, Stephen C.;Manno, Alex;Michealraj, K. A.;Nor, Carolina;Peacock, John;Qin, Lei;Reimand, Juri;Rolider, Adi;Thompson, Yuan Y.;Wu, Xiaochong;Pugh, Trevor;Ally, Adrian;Bilenky, Mikhail;Butterfield, Yaron S. N.;Carlsen, Rebecca;Cheng, Young;Chuah, Eric;Corbett, Richard D.;Dhalla, Noreen;He, An;Lee, Darlene;Li, Haiyan I.;Long, William;Mayo, Michael;Plettner, Patrick;Qian, Jenny Q.;Schein, Jacqueline E.;Tam, Angela;Wong, Tina;Birol, Inanc;Zhao, Yongjun;Faria, Claudia C.;Pimentel, José;Nunes, Sofia;Shalaby, Tarek;Grotzer, Michael;Pollack, Ian F.;Hamilton, Ronald L.;Li, Xiao-Nan;Bendel, Anne E.;Fults, Daniel W.;Walter, Andrew W.;Kumabe, Toshihiro;Tominaga, Teiji;Collins, V. Peter;Cho, Yoon-Jae;Hoffman, Caitlin;Lyden, David;Wisoff, Jeffrey H.;Garvin, James H.;Stearns, Duncan S.;Massimi, Luca;Schüller, Ulrich;Sterba, Jaroslav;Zitterbart, Karel;Puget, Stephanie;Ayrault, Olivier;Dunn, Sandra E.;Tirapelli, Daniela P. C.;Carlotti, Carlos G.;Wheeler, Helen;Hallahan, Andrew R.;Ingram, Wendy;MacDonald, Tobey J.;Olson, Jeffrey J.;Van Meir, Erwin G.;Lee, Ji-Yeoun;Wang, Kyu-Chang;Kim, Seung-Ki;Cho, Byung-Kyu;Pietsch, Torsten;Fleischhack, Gudrun;Tippelt, Stephan;Ra, Young Shin;Bailey, Simon;Lindsey, Janet C.;Clifford, Steven C.;Eberhart, Charles G.;Cooper, Michael K.;Packer, Roger J.;Massimino, Maura;Garre, Maria Luisa;Bartels, Ute;Tabori, Uri;Hawkins, Cynthia E.;Dirks, Peter;Bouffet, Eric;Rutka, James T.;Wechsler-Reya, Robert J.;Weiss, William A.;Collier, Lara S.;Dupuy, Adam J.;Korshunov, Andrey;Jones, David T. W.;Kool, Marcel;Northcott, Paul A.;Pfister, Stefan M.;Largaespada, David A.;Mungall, Andrew J.;Moore, Richard A.;Jabado, Nada;Bader, Gary D.;Jones, Steven J. M.;Malkin, David;Marra, Marco A.;Taylor, Michael D.
2016
Abstract
The development of targeted anti-cancer therapies through the study of cancer genomes is intended to increase survival rates and decrease treatment-related toxicity. We treated a transposon-driven, functional genomic mouse model of medulloblastoma with 'humanized' in vivo therapy (microneurosurgical tumour resection followed by multi-fractionated, image-guided radiotherapy). Genetic events in recurrent murine medulloblastoma exhibit a very poor overlap with those in matched murine diagnostic samples (<5%). Whole-genome sequencing of 33 pairs of human diagnostic and post-therapy medulloblastomas demonstrated substantial genetic divergence of the dominant clone after therapy (<12% diagnostic events were retained at recurrence). In both mice and humans, the dominant clone at recurrence arose through clonal selection of a pre-existing minor clone present at diagnosis. Targeted therapy is unlikely to be effective in the absence of the target, therefore our results offer a simple, proximal, and remediable explanation for the failure of prior clinical trials of targeted therapy.
Morrissy, A. S., Garzia, L., Shih, D. J. H., Zuyderduyn, S., Huang, X., Skowron, P., Remke, M., Cavalli, F. M. G., Ramaswamy, V., Lindsay, P. E., Jelveh, S., Donovan, L. K., Wang, X., Luu, B., Zayne, K., Li, Y., Mayoh, C., Thiessen, N., Mercier, E., Mungall, K. L., Ma, Y., Tse, K., Zeng, T., Shumansky, K., Roth, A. J. L., Shah, S., Farooq, H., Kijima, N., Holgado, B. L., Lee, J. J. Y., Matan-Lithwick, S., Liu, J., Mack, S. C., Manno, A., Michealraj, K. A., Nor, C., Peacock, J., Qin, L., Reimand, J., Rolider, A., Thompson, Y. Y., Wu, X., Pugh, T., Ally, A., Bilenky, M., Butterfield, Y. S. N., Carlsen, R., Cheng, Y., Chuah, E., Corbett, R. D., Dhalla, N., He, A., Lee, D., Li, H. I., Long, W., Mayo, M., Plettner, P., Qian, J. Q., Schein, J. E., Tam, A., Wong, T., Birol, I., Zhao, Y., Faria, C. C., Pimentel, J., Nunes, S., Shalaby, T., Grotzer, M., Pollack, I. F., Hamilton, R. L., Li, X., Bendel, A. E., Fults, D. W., Walter, A. W., Kumabe, T., Tominaga, T., Collins, V. P., Cho, Y., Hoffman, C., Lyden, D., Wisoff, J. H., Garvin, J. H., Stearns, D. S., Massimi, L., Schüller, U., Sterba, J., Zitterbart, K., Puget, S., Ayrault, O., Dunn, S. E., Tirapelli, D. P. C., Carlotti, C. G., Wheeler, H., Hallahan, A. R., Ingram, W., Macdonald, T. J., Olson, J. J., Van Meir, E. G., Lee, J., Wang, K., Kim, S., Cho, B., Pietsch, T., Fleischhack, G., Tippelt, S., Ra, Y. S., Bailey, S., Lindsey, J. C., Clifford, S. C., Eberhart, C. G., Cooper, M. K., Packer, R. J., Massimino, M., Garre, M. L., Bartels, U., Tabori, U., Hawkins, C. E., Dirks, P., Bouffet, E., Rutka, J. T., Wechsler-Reya, R. J., Weiss, W. A., Collier, L. S., Dupuy, A. J., Korshunov, A., Jones, D. T. W., Kool, M., Northcott, P. A., Pfister, S. M., Largaespada, D. A., Mungall, A. J., Moore, R. A., Jabado, N., Bader, G. D., Jones, S. J. M., Malkin, D., Marra, M. A., Taylor, M. D., Divergent clonal selection dominates medulloblastoma at recurrence, <<NATURE>>, 2016; 529 (7586): 351-357. [doi:10.1038/nature16478] [http://hdl.handle.net/10807/124199]
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simulazione ASN
Il report seguente simula gli indicatori relativi alla propria produzione scientifica in relazione alle soglie ASN 2023-2025 del proprio SC/SSD. Si ricorda che il superamento dei valori soglia (almeno 2 su 3) è requisito necessario ma non sufficiente al conseguimento dell'abilitazione. La simulazione si basa sui dati IRIS e sugli indicatori bibliometrici alla data indicata e non tiene conto di eventuali periodi di congedo obbligatorio, che in sede di domanda ASN danno diritto a incrementi percentuali dei valori. La simulazione può differire dall'esito di un’eventuale domanda ASN sia per errori di catalogazione e/o dati mancanti in IRIS, sia per la variabilità dei dati bibliometrici nel tempo. Si consideri che Anvur calcola i valori degli indicatori all'ultima data utile per la presentazione delle domande.
La presente simulazione è stata realizzata sulla base delle specifiche raccolte sul tavolo ER del Focus Group IRIS coordinato dall’Università di Modena e Reggio Emilia e delle regole riportate nel DM 589/2018 e allegata Tabella A. Cineca, l’Università di Modena e Reggio Emilia e il Focus Group IRIS non si assumono alcuna responsabilità in merito all’uso che il diretto interessato o terzi faranno della simulazione. Si specifica inoltre che la simulazione contiene calcoli effettuati con dati e algoritmi di pubblico dominio e deve quindi essere considerata come un mero ausilio al calcolo svolgibile manualmente o con strumenti equivalenti.
