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Genome-wide association studies have identified >50 common variants associated with kidney function, but these variants do not fully explain the variation in eGFR. We performed a two-stage meta-analysis of associations between genotypes from the Illumina exome array and eGFR on the basis of serum creatinine (eGFRcrea) among participants of European ancestry from the CKDGen Consortium (nStage1: 111,666; nStage2: 48,343). In single-variant analyses, we identified single nucleotide polymorphisms at seven new loci associated with eGFRcrea (PPM1J, EDEM3, ACP1, SPEG, EYA4, CYP1A1, and ATXN2L; PStage1<3.7×10-7), of which most were common and annotated as nonsynonymous variants. Gene-based analysis identified associations of functional rare variants in three genes with eGFRcrea, including a novel association with the SOS Ras/Rho guanine nucleotide exchange factor 2 gene, SOS2 (P=5.4×10-8 by sequence kernel association test). Experimental follow-up in zebrafish embryos revealed changes in glomerular gene expression and renal tubule morphology in the embryonic kidney of acp1- and sos2-knockdowns. These developmental abnormalities associated with altered blood clearance rate and heightened prevalence of edema. This study expands the number of loci associated with kidney function and identifies novel genes with potential roles in kidney formation.
Li, M., Li, Y., Weeks, O., Mijatovic, V., Teumer, A., Huffman, J. E., Tromp, G., Fuchsberger, C., Gorski, M., Lyytikäinen, L. P., Nutile, T., Sedaghat, S., Sorice, R., Tin, A., Yang, Q., Ahluwalia, T. S., Arking, D. E., Bihlmeyer, N. A., Böger, C. A., Carroll, R. J., Chasman, D. I., Cornelis, M. C., Dehghan, A., Faul, J. D., Feitosa, M. F., Gambaro, G., Gasparini, P., Giulianini, F., Heid, I., Huang, J., Imboden, M., Jackson, A. U., Jeff, J., Jhun, M. A., Katz, R., Kifley, A., Kilpeläinen, T. O., Kumar, A., Laakso, M., Li Gao, R., Lohman, K., Lu, Y., Mägi, R., Malerba, G., Mihailov, E., Mohlke, K. L., Mook Kanamori, D. O., Robino, A., Ruderfer, D., Salvi, E., Schick, U. M., Schulz, C. A., Smith, A. V., Smith, J. A., Traglia, M., Yerges Armstrong, L. M., Zhao, W., Goodarzi, M. O., Kraja, A. T., Liu, C., Wessel, J., Boerwinkle, E., Borecki, I. B., Bork Jensen, J., Bottinger, E. P., Braga, D., Brandslund, I., Brody, J. A., Campbell, A., Carey, D. J., Christensen, C., Coresh, J., Crook, E., Curhan, G. C., Cusi, D., De Boer, I. H., De Vries, A. P. J., Denny, J. C., Devuyst, O., Dreisbach, A. W., Endlich, K., Esko, T., Franco, O. H., Fulop, T., Gerhard, G. S., Glümer, C., Gottesman, O., Grarup, N., Gudnason, V., Harris, T. B., Hayward, C., Hocking, L., Hofman, A., Hu, F. B., Husemoen, L. L. N., Jackson, R. D., Jørgensen, T., Jørgensen, M. E., Kähönen, M., Kardia, S. L. R., König, W., Kooperberg, C., Kriebel, J., Launer, L. J., Lauritzen, T., Lehtimäki, T., Levy, D., Linksted, P., Linneberg, A., Liu, Y., Loos, R. J. F., Lupo, A., Meisinger, C., Melander, O., Metspalu, A., Mitchell, P., Nauck, M., Nürnberg, P., Orho Melander, M., Parsa, A., Pedersen, O., Peters, A., Peters, U., Polasek, O., Porteous, D., Probst Hensch, N. M., Psaty, B. M., Qi, L., Raitakari, O. T., Reiner, A. P., Rettig, R., Ridker, P. M., Rivadeneira, F., Rossouw, J. E., Schmidt, F., Siscovick, D., Soranzo, N., Strauch, K., Toniolo, D., Turner, S. T., Uitterlinden, A. G., Ulivi, S., Velayutham, D., Völker, U., Völzke, H., Waldenberger, M., Wang, J. J., Weir, D. R., Witte, D., Kuivaniemi, H., Fox, C. S., Franceschini, N., Goessling, W., Köttgen, A., Chu, A. Y., SOS2 and ACP1 Loci Identified through Large-Scale Exome Chip Analysis Regulate Kidney Development and Function, <<JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY OF NEPHROLOGY>>, 2016; (N/A): N/A-N/A. [doi:10.1681/ASN.2016020131] [http://hdl.handle.net/10807/93212]
SOS2 and ACP1 Loci Identified through Large-Scale Exome Chip Analysis Regulate Kidney Development and Function
Li, Man;Li, Yong;Weeks, Olivia;Mijatovic, Vladan;Teumer, Alexander;Huffman, Jennifer E;Tromp, Gerard;Fuchsberger, Christian;Gorski, Mathias;Lyytikäinen, Leo Pekka;Nutile, Teresa;Sedaghat, Sanaz;Sorice, Rossella;Tin, Adrienne;Yang, Qiong;Ahluwalia, Tarunveer S;Arking, Dan E;Bihlmeyer, Nathan A;Böger, Carsten A;Carroll, Robert J;Chasman, Daniel I;Cornelis, Marilyn C;Dehghan, Abbas;Faul, Jessica D;Feitosa, Mary F;Gambaro, Giovanni;Gasparini, Paolo;Giulianini, Franco;Heid, Iris;Huang, Jinyan;Imboden, Medea;Jackson, Anne U;Jeff, Janina;Jhun, Min A;Katz, Ronit;Kifley, Annette;Kilpeläinen, Tuomas O;Kumar, Ashish;Laakso, Markku;Li Gao, Ruifang;Lohman, Kurt;Lu, Yingchang;Mägi, Reedik;Malerba, Giovanni;Mihailov, Evelin;Mohlke, Karen L;Mook Kanamori, Dennis O;Robino, Antonietta;Ruderfer, Douglas;Salvi, Erika;Schick, Ursula M;Schulz, Christina Alexandra;Smith, Albert V;Smith, Jennifer A;Traglia, Michela;Yerges Armstrong, Laura M;Zhao, Wei;Goodarzi, Mark O;Kraja, Aldi T;Liu, Chunyu;Wessel, Jennifer;Boerwinkle, Eric;Borecki, Ingrid B;Bork Jensen, Jette;Bottinger, Erwin P;Braga, Daniele;Brandslund, Ivan;Brody, Jennifer A;Campbell, Archie;Carey, David J;Christensen, Cramer;Coresh, Josef;Crook, Errol;Curhan, Gary C;Cusi, Daniele;de Boer, Ian H;de Vries, Aiko P. J;Denny, Joshua C;Devuyst, Olivier;Dreisbach, Albert W;Endlich, Karlhans;Esko, Tõnu;Franco, Oscar H;Fulop, Tibor;Gerhard, Glenn S;Glümer, Charlotte;Gottesman, Omri;Grarup, Niels;Gudnason, Vilmundur;Harris, Tamara B;Hayward, Caroline;Hocking, Lynne;Hofman, Albert;Hu, Frank B;Husemoen, Lise Lotte N;Jackson, Rebecca D;Jørgensen, Torben;Jørgensen, Marit E;Kähönen, Mika;Kardia, Sharon L. R;König, Wolfgang;Kooperberg, Charles;Kriebel, Jennifer;Launer, Lenore J;Lauritzen, Torsten;Lehtimäki, Terho;Levy, Daniel;Linksted, Pamela;Linneberg, Allan;Liu, Yongmei;Loos, Ruth J. F;Lupo, Antonio;Meisinger, Christine;Melander, Olle;Metspalu, Andres;Mitchell, Paul;Nauck, Matthias;Nürnberg, Peter;Orho Melander, Marju;Parsa, Afshin;Pedersen, Oluf;Peters, Annette;Peters, Ulrike;Polasek, Ozren;Porteous, David;Probst Hensch, Nicole M;Psaty, Bruce M;Qi, Lu;Raitakari, Olli T;Reiner, Alex P;Rettig, Rainer;Ridker, Paul M;Rivadeneira, Fernando;Rossouw, Jacques E;Schmidt, Frank;Siscovick, David;Soranzo, Nicole;Strauch, Konstantin;Toniolo, Daniela;Turner, Stephen T;Uitterlinden, André G;Ulivi, Sheila;Velayutham, Dinesh;Völker, Uwe;Völzke, Henry;Waldenberger, Melanie;Wang, Jie Jin;Weir, David R;Witte, Daniel;Kuivaniemi, Helena;Fox, Caroline S;Franceschini, Nora;Goessling, Wolfram;Köttgen, Anna;Chu, Audrey Y.
2016
Abstract
Genome-wide association studies have identified >50 common variants associated with kidney function, but these variants do not fully explain the variation in eGFR. We performed a two-stage meta-analysis of associations between genotypes from the Illumina exome array and eGFR on the basis of serum creatinine (eGFRcrea) among participants of European ancestry from the CKDGen Consortium (nStage1: 111,666; nStage2: 48,343). In single-variant analyses, we identified single nucleotide polymorphisms at seven new loci associated with eGFRcrea (PPM1J, EDEM3, ACP1, SPEG, EYA4, CYP1A1, and ATXN2L; PStage1<3.7×10-7), of which most were common and annotated as nonsynonymous variants. Gene-based analysis identified associations of functional rare variants in three genes with eGFRcrea, including a novel association with the SOS Ras/Rho guanine nucleotide exchange factor 2 gene, SOS2 (P=5.4×10-8 by sequence kernel association test). Experimental follow-up in zebrafish embryos revealed changes in glomerular gene expression and renal tubule morphology in the embryonic kidney of acp1- and sos2-knockdowns. These developmental abnormalities associated with altered blood clearance rate and heightened prevalence of edema. This study expands the number of loci associated with kidney function and identifies novel genes with potential roles in kidney formation.
Li, M., Li, Y., Weeks, O., Mijatovic, V., Teumer, A., Huffman, J. E., Tromp, G., Fuchsberger, C., Gorski, M., Lyytikäinen, L. P., Nutile, T., Sedaghat, S., Sorice, R., Tin, A., Yang, Q., Ahluwalia, T. S., Arking, D. E., Bihlmeyer, N. A., Böger, C. A., Carroll, R. J., Chasman, D. I., Cornelis, M. C., Dehghan, A., Faul, J. D., Feitosa, M. F., Gambaro, G., Gasparini, P., Giulianini, F., Heid, I., Huang, J., Imboden, M., Jackson, A. U., Jeff, J., Jhun, M. A., Katz, R., Kifley, A., Kilpeläinen, T. O., Kumar, A., Laakso, M., Li Gao, R., Lohman, K., Lu, Y., Mägi, R., Malerba, G., Mihailov, E., Mohlke, K. L., Mook Kanamori, D. O., Robino, A., Ruderfer, D., Salvi, E., Schick, U. M., Schulz, C. A., Smith, A. V., Smith, J. A., Traglia, M., Yerges Armstrong, L. M., Zhao, W., Goodarzi, M. O., Kraja, A. T., Liu, C., Wessel, J., Boerwinkle, E., Borecki, I. B., Bork Jensen, J., Bottinger, E. P., Braga, D., Brandslund, I., Brody, J. A., Campbell, A., Carey, D. J., Christensen, C., Coresh, J., Crook, E., Curhan, G. C., Cusi, D., De Boer, I. H., De Vries, A. P. J., Denny, J. C., Devuyst, O., Dreisbach, A. W., Endlich, K., Esko, T., Franco, O. H., Fulop, T., Gerhard, G. S., Glümer, C., Gottesman, O., Grarup, N., Gudnason, V., Harris, T. B., Hayward, C., Hocking, L., Hofman, A., Hu, F. B., Husemoen, L. L. N., Jackson, R. D., Jørgensen, T., Jørgensen, M. E., Kähönen, M., Kardia, S. L. R., König, W., Kooperberg, C., Kriebel, J., Launer, L. J., Lauritzen, T., Lehtimäki, T., Levy, D., Linksted, P., Linneberg, A., Liu, Y., Loos, R. J. F., Lupo, A., Meisinger, C., Melander, O., Metspalu, A., Mitchell, P., Nauck, M., Nürnberg, P., Orho Melander, M., Parsa, A., Pedersen, O., Peters, A., Peters, U., Polasek, O., Porteous, D., Probst Hensch, N. M., Psaty, B. M., Qi, L., Raitakari, O. T., Reiner, A. P., Rettig, R., Ridker, P. M., Rivadeneira, F., Rossouw, J. E., Schmidt, F., Siscovick, D., Soranzo, N., Strauch, K., Toniolo, D., Turner, S. T., Uitterlinden, A. G., Ulivi, S., Velayutham, D., Völker, U., Völzke, H., Waldenberger, M., Wang, J. J., Weir, D. R., Witte, D., Kuivaniemi, H., Fox, C. S., Franceschini, N., Goessling, W., Köttgen, A., Chu, A. Y., SOS2 and ACP1 Loci Identified through Large-Scale Exome Chip Analysis Regulate Kidney Development and Function, <<JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY OF NEPHROLOGY>>, 2016; (N/A): N/A-N/A. [doi:10.1681/ASN.2016020131] [http://hdl.handle.net/10807/93212]
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La presente simulazione è stata realizzata sulla base delle specifiche raccolte sul tavolo ER del Focus Group IRIS coordinato dall’Università di Modena e Reggio Emilia e delle regole riportate nel DM 589/2018 e allegata Tabella A. Cineca, l’Università di Modena e Reggio Emilia e il Focus Group IRIS non si assumono alcuna responsabilità in merito all’uso che il diretto interessato o terzi faranno della simulazione. Si specifica inoltre che la simulazione contiene calcoli effettuati con dati e algoritmi di pubblico dominio e deve quindi essere considerata come un mero ausilio al calcolo svolgibile manualmente o con strumenti equivalenti.